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2006

 

DESCRIZIONE

Un interessante studio italiano sull’interessamento del sistema nervoso centrale su pazienti con CMT X. La Dott.ssa Marrosu, una coautrice dello studio, è anche un medico collaborante con questa associazione, se volete ulteriori approfondimenti potete contattarla via e-mail tramite

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NOTIZIA

2006 Aprile
A novel Cx32 mutation causes X-linked Charcot-Marie-Tooth disease with brainstem involvement and brain m
agnetic resonance spectroscopy abnormalities.
Centro Sclerosi Multipla, Ospedale Binaghi, Via I. Guadazzonis 2, I-09126 Cagliari, Italy.

Murru MR, Vannelli A, Marrosu G, Cocco E, Corongiu D, Tranquilli S, Cherchi MV, Mura M, Barberini L, Mallarini G, Marrosu MG.

STUDIO
The objective of this study was to study genetic and phenotypic features of a family with X-linked Charcot-Marie-Tooth consisting of a healthy father, affected mother, two affected sons and one healthy one. A detailed electrophysiological and neuroimaging study, along with sequencing of the Cx32 gene, was performed in all family members. A novel Cx32 123 G>C mutation, determining an aminoacid variation (Glu41Asp), was found in the mother and the affected sons. An alteration in brainstem evoked potentials was found in the mother and one affected son. The affected son, who underwent magnetic resonance imaging, showed symmetrical hyperintensities in paratrigonal white matter, not found in his heterozygous mother, while both subjects exhibited alterations in brain metabolite ratios derived from localised proton-magnetic resonance spectroscopy. These data extend previous findings about central nervous system involvement in Cx32 mutated subjects and further support a functional role of the protein expression in oligodendrocytes.
TRADUZIONE
Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare le caratteristiche genetiche e cliniche della malattia di Charcot-Marie-Tooth legata al cromosoma X in una famiglia composta da padre sano, madre affetta, due fratelli affetti e un fratello sano.

Tutti i soggetti appartenenti alla famiglia sono stati attentamente studiati dal punto di vista elettrofisiologico, radiologico e genetico tramite  sequenziamento del gene per la Connexina 32 (Cx32). E’ stata riscontrata nella madre e nei figli malati una nuova mutazione nel gene Cx32 (123 G>C) che nella proteina porta una variazione aminoacidica (Glu41Asp). I potenziali evocati del tronco sono risultati essere alterati nella madre e in un figlio affetto.

Un solo figlio affetto ha praticato una Risonanza magnetica dell’encefalo che ha mostrato la presenza di alterazioni della sostanza bianca nella regione paratrigonale, mentre la RM della madre eterozigote era normale.  La risonanza magnetica spettroscopica di entrambi i soggetti ha messo in evidenza un‘alterazione nel rapporto tra metaboliti nelle aree studiate.

Questi risultati ampliano i reperti di un interessamento del sistema nervoso centrale in soggetti che portano mutazioni del gene Cx32 e supportano l’ipotesi di un ruolo funzionale dell’espressione di tale proteina negli oligodendrociti.

 

DESCRIZIONE

Studio ortopedico in un ospedale infantile USA, la displasia d’anca se non precocemente identificata, può generare futuri e ben più gravi danni. Attenzione quindi ai bambini con CMT.

NOTIZIA

2006 Aprile

Evaluation and treatment of hip dysplasia in Charcot-Marie-Tooth disease.
Chan G, Bowen JR, Kumar SJ.
Department of Orthopedics, Alfred I. duPont Hospital for Children, 1600 Rockland Road, Wilmington, DE 19803, USA.
STUDIO
The hip dysplasia seen in Charcot-Marie-Tooth disease is neuromuscular in nature. It usually presents in the second or third decade of life and is initially asymptomatic but may later present with pain and gait abnormalities. Treatment should be aimed at addressing the acetabular and femoral components of the dysplasia. Early recognition is essential to avoid serious morbidity associated with the condition.
TRADUZIONE
La displasia dell'anca (alterazione della normale anatomia n.d.t.) riscontrata nella CMT è di natura neuromuscolare. Usualmente manifesta nella 2 o 3 decade di vita ed inizialmente asintomatica, ma successivamente presenta  dolore ed anormalità della marcia. Il trattamento è finalizzato al trattamento delle componenti acetabolare e femorale della displasia. La precoce identificazione è necessaria per evitare la grave morbidità associata alla condizione

 

DESCRIZIONE

E’ un recente articolo sul pericolo dell’assunzione incontrollata dei farmaci. Leggetelo, stampatelo e fatelo leggere ai vostri medici soprattutto se state prendendo farmaci in modo continuativo o dovete essere sottoposti ad un intervento.

Si ringrazia Laura Benvenuti per il notevole lavoro di traduzione.

NOTIZIA

Journal of the Neurological Sciences xx (2005) xxx – xxx
ESACERBAZIONE INDOTTA FARMACOLOGICAMENTE DELLA NEUROPATIA NELLA MALATTIA DI CHARCOT MARIE TOOTH

Louis H. Weimer
Department of Neurology,
Columbia University College of Physicians and Surgeons, The Neurological Institute, 710 West 168th Street, Unit 55,New York, NY 10032, USA

David Podwall
Albert Einstein College
of Medicine, Neurological Associates of Long Island, 1000 Northern Blvd Great Neck, NY 10021, USA

Riassunto dell’articolo
Il peggioramento di una neuropatia periferica pre-esistente indotto da tossine o medicinali è un fenomeno in genere accettato, ma non ben studiato negli umani. L’esacerbazione della neuropatia nella CMT dovuta a medicinali è una preoccupazione diffusa; un elenco delle medicine potenzialmente da evitare è stato redatto dall’Associazione CMT, ma con evidenza diretta limitata, o consigli sui relativi rischi.
Una ricerca più approfondita sui casi riportati di effetti da medicinali sui pazienti con CMT, interessa un’eccessiva tossicità vincristina dopo 1 o 2 dosi, nei pazienti con forme demielinizzanti non diagnosticate di CMT. Per tutti gli effetti collegati ai medicinali è stato esaminato anche l’archivio di CMT Nord America. Vi erano presenti tutti i medicinali citati come peggiorativi della neuropatia. Questi risultati e altre evidenze sono stati usati per sviluppare una lista rivista dei rischi per i pazienti e i medici CMT, da consultare prima di discutere i rischi e i benefici delle dosi e di prendere decisioni riguardo ai trattamenti.

Introduzione
Nonostante il grande miglioramento nella conoscenza della patofisiologia e una crescente accuratezza nel determinare le cause di molte forme di neuropatia periferica, la maggior parte dei casi continua ad avere a disposizione solo trattamenti sintomatici. In più, nonostante questi miglioramenti, la causa di molti casi rimane sconosciuta. Sebbene siano stimate solo con il 2% dei casi di neuropatia, le neuropatie indotte farmacologicamente sono tra una minoranza di cause potenzialmente reversibili. Nella maggior parte dei casi, l’intervento è la semplice sospensione dell’agente, sebbene un recupero incompleto o ritardato sia caratteristico di alcune forme. Il campo non è fisso – nuovi medicinali, che inizialmente non sono riconosciuti come induttori di neuropatia, continuano ad essere approvati e le associazioni con la neuropatia tossica vengono scoperte solo dopo un uso di massa. Per esempio, il leflunomide è stato approvato nel 1998 come una nuova classe di agenti contro l’artrite reumatoide. La neuropatia periferica non era stata identificata come un rischio nei test preclinici e prelancio , ma dopo un uso di massa, sei anni dopo una ricerca rivelò 80 casi di neuropatia probabilmente indotta dal medicinale. Agenti più vecchi con un riconosciuto rischio di neuropatia tossica possono essere molto usati a causa di nuove applicazioni o indicazioni a spettro più ampio, come il talidomide, suramine, amiodarone. Ci sono molti altri agenti sospettati di poter causare neurotossicità periferica, ma non esistono ancora prove definitive. Nei casi migliori si ha al massimo una labile associazione temporanea con l’inizio della neuropatia, ma manca il meccanismo causativo o la sperimentazione su animali in laboratorio. E’ molto più difficile separare le cause potenziali con una tossicità sviluppatasi lentamente dopo un uso prolungato. Per esempio, Gaist ed altri, hanno richiesto un campione di casi molto ampio per poter associare la neuropatia idiopatica con l’assunzione di statina, dopo un primo test negativo su un campione più ridotto di casi.
Una neuropatia periferica esistente è generalmente accettata come fattore rischio per una maggiore sensibilità agli agenti neurotossici. Sono stati descritti numerosi esempi, ma questo problema non è stato studiato con metodo negli umani. Si sa che i tratti genetici influiscono sulla vulnerabilità dei nervi periferici alle tossine. Tra gli esempi c’è il tratto di lenta degenerazione di Wallerian (WldS), che attenua gli effetti dell’uso di axotomio e vincristina e non ripara il DNA con la murina, il che aumenta gli effetti tossici della cisplatina. Inoltre, alcuni difetti dei geni mitocondriali RNA predispongono ad una sordità indotta dalla famiglia degli aminoglicosidi. Di più immediata pertinenza con la neurologia clinica, è il fatto se certi farmaci siano pericolosi per i pazienti con neuropatologie ereditarie, specialmente con la CMT. La CMT è una malattia che affligge circa 150.000 americani. Questi pazienti dovrebbero evitare certi farmaci, anche se chiaramente prescritti, a causa di rischi di neurotossicità? E’ anche poco chiaro se i sottotipi di CMT siano diversamente sensibili a certi farmaci – i rischi per la CMT1A potrebbero non applicarsi a sottotipi meno comuni. L’Associazione Charcot-Marie-Tooth (CMTA), un’organizzazione onlus fondata nel 1983 che si occupa del supporto ai pazienti, educazione, promozione e supporto alla ricerca per le cause e il trattamento della CMT, ha a lungo curato una lista di farmaci potenzialmente dannosi per la consultazione dei pazienti CMT e i loro medici. Questa lista è molto usata da pazienti e medici e, in alcuni casi, può determinare l’uso di un farmaco per curare un'altra patologia. La lista include 25 farmaci e vitamine di possibile rischio. La lista è pubblicata sul sito http://www.charcot-marie-tooth.org/med_alert.php. In un mese questo sito è stato visitato 2012 volte, ciò sottintende un’ ampia consultazione da parte di pazienti CMT. Il tema dei sottotipi CMT non viene analizzato.

       L’archivio CMT del Nord America (CMTNA) è un’ampia raccolta di cartelle cliniche di pazienti CMT, principalmente americani e canadesi. Viene usato un modulo di 9 pagine che cataloga una moltitudine di caratteristiche cliniche basate sulle informazioni dei pazienti, esami medici, corso clinico, usi farmacologici, test genetici e storia familiare. L’archivio può dare risposte a domande specifiche senza identificare dati personali del paziente. Gli obiettivi di questo studio erano tre:

1)      condurre una ricerca approfondita sulle associazioni riportate tra CMT e tossicità dei nervi periferici attribuita a farmaci specifici;

2)      consultare l’archivio CMTNA per tutti i farmaci presi e cercare di associarli con i rapporti di peggioramento clinico o di non effetto clinico;

3)      usare le informazioni ottenute incrociandole con il sapere generale sulla neuropatia tossica per creare una lista più accurata in ordine di rischio relativo per i pazienti CMT.

1.     Metodi

1.1  ricerca letteraria

E’ stata fatta una ricerca utilizzando sia Pubmed che Medline per ridurre il rischio di omettere dei risultati. Sono state usate molte parole chiave, tipo: CMT, Charcot, Charcot-Marie-Tooth, HMSN, neuropatia ereditaria associata a tossico, farmaci, neurotossico, e tutti i medicinali dalla lista dei farmaci che posso indurre una neuropatia periferica. Sono stati esclusi i risultati che si riferivano a modelli animali, esperimenti in vitro e casi umani senza una descrizione ragionevolmente clinica, elettrodiagnostica o genetica di CMT. Si è stilata un’ampia lista di farmaci, basandosi sulla lista di un importante testo di neurotossicologia, e implementandola con ulteriori agenti inclusi in altri recenti risultati.

1.2  archivio CMT Nord America

L’archivio CMTNA, iniziato all’Università Statale Wayne e attualmente ospitato nel Dipartimento di Genetica Medica e Molecolare dell’Università dell’Indiana, è un registro computerizzato derivato da un dettagliato questionario di 9 pagine somministrato a pazienti e medici CMT, in cliniche neuromuscolari del Canada e degli Stati Uniti. Questo strumento fornisce abbondanti informazioni cliniche, che includono le condizioni mediche concomitanti, storia clinica e familiare, sottotipi CMT, test genetici, esposizione occupazionale, sintomi. In più, tenta di documentare l’esposizione ad ogni farmaco sulla lista CMT, così come ogni altro farmaco assunto, durata dell’assunzione, e l’effetto neuropatico percepito. Abbiamo consultato l’archivio per tutti i campi collegati ai medicinali, che includono i nomi dei farmaci, durata dell’assunzione, effetto o mancanza di effetto sulla neuropatia, e dettagli clinici associati. In più sono stati ricercati sottotipi CMT, risultati di test genetici, condizione mediche collegate (incluso il diabete), problemi renali, assunzione di etanolo, possibili rischi occupazionali. Il criterio per l’inclusione è stata l’assunzione di un farmaco sulla lista dell’associazione CMT o sulla lista generale dei farmaci tossici. Sono stati inclusi anche farmaci non presenti su queste liste, ma con accertati effetti di peggioramento sulla neuropatia.

2.     Risultati

Nonostante il fatto che in generale si accetti un peggioramento della CMT indotto farmacologicamente, erano stati identificati solo 26 rapporti che studiavano la CMT e gli effetti tossici dei farmaci. 22 rapporti si concentravano sulla vincristina. 2 parlavano di nucleoside, 2 di cisplatina, e 1 di carboplatina e taxoidi. 

La vincristina è un vinca alcaloide ampiamente usato come agente chemioterapeutico per diversi tumori. Il farmaco è l’unico agente con esempi multipli credibili di tossicità sui pazienti CMT, che in alcuni casi anche dopo una sola esposizione,  può essere severa e acuta. Il primo caso riportato fu nel 1972 da Weiden e Wright, seguito poi da numerosi casi individuali tra la metà e la fine degli anni ’80. Ma fu nel 1996, quando Graf e altri riportarono 3 casi, che il problema guadagnò importanza. I 22 rapporti visionati descrivevano 30 pazienti affetti. Ci fu un altro rapporto di un paziente con una grave neuropatia demielinizzante a seguito della vincristina, ma poiché non vi fu una conferma genetica, una storia familiare negativa, e cambiamenti elettrofisiologici (blocchi di conduzione) non caratteristici della CMT1A, gli autori conclusero che probabilmente la CMT non era una neuropatia acquisita.

Nella popolazione generale una dose minima totale di 5-8 mg è il limite descritto per indurre una neuropatia sensoriale; il coinvolgimento motorio si solito richiede dosi più alte. Nei pazienti CMT si possono osservare acuti peggioramenti o inizio di debolezza, a volte severe quadriparesi come il tipo Guillain-Barrè, dopo la somministrazione di solo 2-4 mg. 18 dei 30 pazienti analizzati svilupparono forti sintomi sensoriali o una nuova debolezza dopo 2 o 4 mg della dose pediatrica equivalente (1.5 mg/m2/dose). Alcuni svilupparono disartria e disfagia. Quasi tutti i referti descrivono un successivo miglioramento, ma non ai livelli iniziali. Sono riportati sia esempi adulti (15) che pediatrici (15), la maggior parte con una CMT precedentemente non sospettata e non diagnosticata (26 su 30). Ma, a ben guardare, 10 casi non diagnosticati di CMT, prima del trattamento con vincristina avevano già segni clinici (piede cavo, atrofia distale) o un parente prossimo con CMT. Alcuni referti più vecchi sottolineano una storia familiare riconosciuta di CMT prima che il fenomeno fosse sufficientemente descritto. La vasta maggioranza, come volevasi dimostrare, aveva CMT1A clinicamente compatibile o confermata geneticamente. Il test genetico fu effettuato su 16 pazienti; 13 dimostrarono la caratteristica duplicazione 17p11.2, ma molti referti furono fatti prima che il test genetico fosse disponibile; 1 test fu inconclusivo, 1 fu negativo per due mutazioni comuni, e 1 fu positivo per la caratteristica neuropatia ereditaria responsabile per la cancellazione PMP-22 (HNPP) paralisi di pressione.

              Sei referti esaminavano sia l’esposizione ad altri agenti, sia l’esposizione di altri subtipi CMT alla vincristina. Un paziente con una probabile forma axonale di CMT sviluppò, dopo una terapia con vincristina, una neuropatia sensoriale primaria moderatamente severa, ma era riportato che tollerò una somministrazione prolungata e si riprese velocemente. Kalfakis e altri riportarono il caso di un uomo di 37 anni con neuropatia e linfoma non-Hodgkin. Il paziente aveva precedentemente sviluppato all’età di 29 anni un piede cadente temporaneo, che era durato per 2 mesi. Seguendo una terapia di due cicli di 2 mg di vincristina, un nuovo torpore e una leggera debolezza si svilupparono dopo il primo ciclo; dopo il secondo ciclo si sviluppò una tetraparesi. L’elettromiografia mostrò un diffuso rallentamento, che andava da 23-30 m/s nelle braccia e 18-27 m/s nelle gambe; si videro anche rallentamenti della velocità di conduzione dei siti focali nei nervi dell’ulna e del perone. Dopo la chemioterapia, i nuovi sintomi migliorarono, ma la guarigione fu incompleta. Il test genetico per la duplicazione PMP-22 e il difetto di connessione-32 era negativo. Il piede cadente asimmetrico sollecitò il test per la cancellazione del PMP-22 (HNPP), che risultò positivo.

               Cowie e Barrett riportarono il caso di un uomo di 23 anni con CMT collegata a X e piede cadente, areflessia, piede cavo, e una riconosciuta storia familiare; sua sorella era una portatrice del difetto, presumibilmente connessione-32. L’uomo sviluppò un osteosarcoma e seguì tre cicli di chemioterapia, con cisplatina e adriamicina, seguiti da un intervento chirurgico e altri tre cicli di chemioterapia. Sviluppò una parestesia soggettiva, ma il suo esame neurologico, sebbene severamente affetto, rimase immutato. Le conclusioni degli autori furono che, nonostante i sintomi sensoriali, la neuropatia collegata alla CMT del paziente non fu affetta, e conclusero che il corso cliniconon era atipico per altri senza una neuropatia di fondo. Martino ed altri analizzarono il caso di una donna di 60 anni, da tempo affetta da CMT, che sviluppò un cancro alle ovaie. Dopo l’intervento chirurgico, si sottopose a sei cicli di paclitaxel e carboplatina. Una settimana dopo il primo ciclo, la neuropatia peggiorò sia soggettivamente che oggettivamente fino al punto da colpire severamente la capacità di camminare, scrivere e sentire la temperatura. Migliorò leggermente nelle due settimane seguenti e poi fu di nuovo sottoposta ad altri due cicli. La chemioterapia fu discontinua a causa della severità crescente della neuropatia, con minor miglioramento tra i cicli. La terapia fu cambiata in una combinazione di docetaxel e carboplatina, e la donna poté completare sei cicli di terapia senza un’ulteriore esacerbazione della neuropatia. La sua neuropatia periferica ritornò ai livelli base pre-trattamento nel lasso di 2-3 mesi dalla somministrazione iniziale di   paclitaxel  e la signore ricominciò a camminare. Comunque non sono disponibili descrizioni di studi elettrodiagnostici o segni clinici obiettivi in momenti diversi.

                Fernandez-Torre e altri hanno analizzato il caso di uomo di 40 anni sieropositivo e con una sindrome con piede cavo e areflessia, ma senza storia familiare. Era stato trattato con due agenti nucleosidi noti per causare una neuropatia principalmente alle fibre piccole, la didanosina (400 mg/g) e la stavudina (80 mg/g); gli fu data anche la nevirapina. Quattro mesi dopo sviluppò parestesia e torpore. Studi elettrodiagnostici mostrarono un’uniforme rallentamento della velocità di conduzione, suggerendo una neuropatia ereditaria e la pronta scoperta della duplicazione 17p11.2. Al paziente venne somministrata della zidovudina (500 mg/g) e lamivudina (300 mg/g) con un parziale miglioramento dei sintomi sensoriali, ma segni motori persistenti. La conclusione del ricercatore fu che la sindrome sensoriale era stata un fenomeno separato e non un’esacerbazione della CMT, sebbene non fossero stati eseguiti né studi elettrodiagnostici, né misurazioni della neuropatia delle fibre piccole. In più solo una minoranza dei pazienti sieropositivi sviluppa neuropatie indotte da nucleosidi così severe da indurre ad un cambio di farmaci. Miller ed altri analizzarono il caso di due pazienti sieropositivi. Il primo caso è un uomo di 49 anni con HIV trattato con successo con stavudina, lamivudina e ritonavir (in seguito sostituito con efavirenz). L’uomo sviluppò una leggera neuropatia sensoriale attribuita alla stavudina. In seguito sviluppò una neuropatia peronale acuta con segni motori e sensoriali, che migliorarono in quattro settimane. Otto mesi più tardi sviluppò una neuropatia surale e in parte si riprese, ma poi seguì una neuropatia mediana persistente. Non aveva il piede cavo e gli fu diagnosticata una mononeurite multipla. La biopsia del nervo surale mostrò l’infiltrazione perivascolare dei linfociti, il che suggerì la sindrome dei linfociti diffusi infiltrativamente (DILS). Comunque il test sulle fibre nervose mostrò numerose tomacule, caratteristiche dell’HNPP; il test genetico rivelò la cancellazione PMP-22. Si pensò che le mononeuropatie multiple fossero le prime manifestazione dell’HNPP. Il secondo caso è una donna di 29 anni con AIDS trattata con successo con lamivudina, stavudina e nelfinavir. La stavudina fu in seguito sospesa per il peggiorare di una dolorosa neuropatia e sostituita con la zidovudina, un nucleoside non associato alla neuropatia. Un esame successivo rivelò il deperimento del muscolo distale, la riduzione della propriocezione, l’assenza di riflessi nelle caviglie, il piede cavo e disestesia. Fu riscontrata una lieve iperlactitemia (7.4 mmol/l) e gli studi elettrodiagnostici rivelarono l’evidenza di perdita assonale e demielinizzazione, atipiche sia per le principali neuropatie dell’HIV, che per le neuropatie indotte da nucleosidi. Il test genetico mostrò la comune duplicazione PMP-22, evidenziando una CMT1A sottostante. Il contributo degli analoghi nucleosidi alle sindromi motorie in questi due casi non è chiaro. Non è neppure chiaro se la dolorosa neuropatia sensoriale sviluppata in entrambi i casi sia stata più severa che nel caso non ci fosse una sottostante neuropatia ereditaria.

 

L’archivio CMTNA ha fornito 996 nomi di farmaci di 209 pazienti da 190 famiglie. Diciannove farmaci sono stati identificati tra i pazienti con peggioramento clinico associato alle medicazioni (tavola 1). Di questo 19, 18 si trovano pubblicati sulle liste riferite. Nella maggior parte dei casi il peggioramento è avvenuto entro un mese, il che aumenta la possibilità di una valida associazione, sebbene non ci siano dettagli di esami seriali, che non permettono di utilizzare la scala di probabilità Naranjo. Tra i farmaci con somministrazione multipla e più di un caso di peggioramento della neuropatia sintomatica ci sono: metronidazole (3 casi su 13), ossido nitroso (3 casi su 6), statina (2 casi su 20), nitrofurantoina (2 casi su 11), fenitoina (2 casi su 11) e sertralina (5 casi si 21). Molti altri (isoniazide, penicillina) hanno avuto 1 o 2 casi di peggioramento. Dei pazienti che hanno riportato peggioramenti sintomatici, 1 era diabetico (nitrofurantoina), 1 aveva l’epatite C inattiva (metronidazole), ma tutti dichiararono di non bere più di un bicchiere al giorno; nessuno aveva problemi renali. In tutto, 12 pazienti avevano diabete mellito e nessuno faceva un uso eccessivo di alcool o aveva problemi renali. Non fu trovata neanche un’esposizione occupazionale pertinente o altre condizioni mediche comunemente associate con la neuropatia. Comunque c’era l’esposizione ad altri agenti senza effetti neuropatici riportati, tra i quali adriamicina, cloramfenicolo, dapsone, disulfiram, idralazine, litio e pirodossina. C’è anche un altro farmaco che non è presente su nessuna lista di riferimento, ma che ha peggiorato sintomaticamente la neuropatia in un caso, il gabapentin. Su 150 casi di esposizione all’anestesia, 12 (l’otto per cento) hanno riportato alcuni gradi di peggioramento, ma senza dettagli sufficienti per esaminare le associazioni individuali.

Le informazioni genetiche di 22 persone nel gruppo studiato erano disponibili. Tra questi pazienti risultano 28 esposizioni a farmaci di interesse. Dei 22 pazienti, 12 avevano CMT1A con cancellazione PMP-22 confermata, 3 avevano HNPP con cancellazione PMP-22 confermata e due avevano una mutazione CMTX Connexin-32. Per ognuno dei seguenti sottotipi c’era un paziente: CMT1A (non duplicazione), CMT1B (mielina proteina zero MPZ), CMT2E (catena leggera del neurofilamento NFL) e CMT1D (risposta a crescita precedente-2 EGR2). Non è stata notata alcuna discernibile disparità di un tipo di CMT a un agente.

3.     Discussione

I pazienti CMT dovrebbero evitare alcuni farmaci per paura della loro neurotossicità? La vincristina sembra appartenere ad una categoria separata ad alto rischio per i pazienti con forme demielinizzanti di CMT, comprese la CMT1A e, con grandi probabilità, la HNPP; la possibilità di un grave peggioramento dopo la somministrazione di una sola dose crea problemi di sicurezza. Nessun paziente dell’archivio CMTNA ha ricevuto vincristina. Non si sa se altri pazienti con CMT demielinizzante abbiano tollerato un trattamento di vincristina, ma non ce n’è alcuno riportato. In ogni caso ci sono state raccomandazioni che i pazienti CMT non assumano vincristina; in più i pazienti con sintomi minimi o asintomatici ma con una storia familiare compatibile, dovrebbero eseguire test genetici prima dell’inizio del trattamento. Il ministero della Salute americano ha specificato che le iniezioni di vincristina sono controindicate per i pazienti con la forma demielinizzante di CMT. Nonostante questi avvisi, la somministrazione di vincristina continua per i pazienti con CMT1A; molti casi vengono scoperti dopo l’evidenza di un’eccessiva tossicità o una neuropatia demielinizzante scoperta attraverso studi elettrodiagnostici.
Il meccanismo di questo specifico effetto sulla CMT è ancora sconosciuto. L’associazione con due difetti diversi nel gene PMP-22 suggerisce un effetto molecolare specifico e non un semplice effetto addizionato di due processi neuropatici. Questo collegamento si può notare grazie alla mancanza di referti di esacerbazione della neuropatia dovuta ad altri farmaci che inibiscono l’aggregazione neurotubulare, come il colchicine, la podofillotossina e la resina pofillina. I tassoidi promuovono l’aggregazione di schiere disordinate di neurotubuli e saranno discusse in seguito.
E’ meno chiaro se la vincristina ha un effetto simile su altre forme di CMT. Non si sono abbastanza dati per commentare la neurotossicità della vincristina in subtipi CMT meno comuni che coinvolgono altri geni. Due pazienti con probabile CMT2, apparentemente hanno tollerato un lungo trattamento con vincristina; in un caso, i problemi sensoriali indotti si svilupparono e poi migliorarono.
Sono pochissimi i dati su altri farmaci chemioterapeutici tra cui adriamicina, cisplatina, carboplatina, docetassel e paclitassel; un paziente con un difetto conessione-32, ha tollerato sei cicli di cisplatina e adriamicina. Comunque questo singolo referto non è sufficiente per dire che questi farmaci siano sicuri per i pazienti CMT. Martino e altri riportano il caso di una donna che è peggiorata con il paclitassel e carboplatina, ma che si è stabilizzata e poi migliorata con docetassel e carboplatina. Queste esperienze limitate sono inadeguate per stabilire se questi medicinali sono sicuri o rischiosi per i pazienti CMT. Degli agenti in discussione, i tassoidi sono quelli che più colpiscono le funzioni motorie; la cisplatina, carboplatina e ossaliplatina colpiscono principalmente i neuroni sensori assoni o della radice dorsale del ganglio.
Molti agenti nucleosidi usati per trattare l’HIV inducono principalmente neuropatie delle piccole fibre, e i pazienti CMT ne sono meno severamente affetti. Tra i più ricorrenti ci sono lo zalcitabine (ddC), didanosine (ddI) e stavudina (d4T). Il contributo dei farmaci ai tre casi discussi (due CMT1A, uno HNPP) non è totalmente chiaro. A tutti e tre fu diagnosticata una neuropatia ereditaria e solo uno sviluppò una neuropatia tipica delle piccole fibre che poi migliorò con il cambio di farmaco. Se un paziente CMT avesse anche l’HIV, sarebbe prudente usare un nucleoside con meno probabilità di causare neuropatia.
I dati dell’archivio CMTNA devono essere interpretati con cautela. Sebbene si sia considerato un grande numero di pazienti, i referti mancano di dati oggettivi, quali studi elettrofisiologici ed esami clinici in serie. Questi dati sono interessanti per identificare i farmaci prescritti ai pazienti CMT, tra cui vi sono agenti che in precedenza non erano riconosciuti come potenzialmente dannosi. Gli antibiotici metronidazole e nitrofurantoin sono sospetti di aver peggiorato la neuropatia in diversi casi. Entrambi i farmaci sono stati causa di neuropatia tossica in un piccolo numero di pazienti. Ci sono antibiotici alternativi per questi farmaci, ma non per tutti. Il metronidazole dovrebbe essere utilizzato solo per brevi periodi e il nitrofuriantoin, usato per infezioni urinarie, dovrebbe essere usato solo in mancanza di un’adeguata alternativa. L’ossido nitroso ossida irreversibilmente il nucleo di cobalto delle molecole cobalamine e può accelerare la mieloneuropatia nei pazienti con livelli borderline di vitamina B12 o in pazineti che abusanon di questa sostanza. Si sospetta il peggioramento dei pazienti CMT dopo l’anestesia con l’ossido nitroso. Questi pazienti dovrebbero verificare prima dell’anestesia i livelli di cobalamina e di metilmalonate. La fenitoina è associata con la neuropatia periferica e i pazienti CMT dovrebbero usarla con cautela e cercare valide alternative. Due pazienti sono peggiorati dopo l’uso di statina. I casi si complicano con l’agente miopata che abbassa il colesterolo. I benefici di questi agenti sono noti, ma i pazienti CMT dovrebbero essere controllati sia per la miopatia indotta, che causerebbe ulteriore debolezza, che per neuropatie meno comuni. Le descrizioni coinvolgono principalmente le funzioni sensoriali. Ci sono anche note di sintomi aumentati da inibitori dell’assorbimento della serotonina (SSRIs), tra i più comuni la sertralina. Ci sono cinque casi di associazione, ma non esiste letteratura che possa supportare gli agenti SSRI con la neuropatia periferica.

Gli altri agenti della lista associati alla neuropatia periferica suggeriscono che non ci sono ancora abbastanza documenti su queste associazioni. In generale i dati sulle anestesie sono problematici da interpretare. Non ci sono dettagli per determinare se il peggioramento è dovuto ad una vera esacerbazione della neuropatia o a effetti non specificati post operativi.

C’è una considerevole disparità tra i farmaci percepiti come potenzialmente tossici e quelli inseriti nelle liste. Le spiegazioni sono che: 1) i farmaci ad alto rischio sono evitati dai pazienti CMT, a meno che la diagnosi sia sconosciuta; 2) gli esempi di tossicità non sono riportati; 3) molti effetti sono non comuni e colpiscono solo una piccola percentuale dei pazienti, o colpiscono modalità nervose minimamente affette da CMT; 4) il peggioramento della neuropatia è un processo inerente alla CMT e il peggioramento indotto farmacologicamente non viene considerato dai pazienti e dai medici; 5) una combinazione di varie possibilità. Un certo numero di medicinali associati con la neuropatia sono inclusi nelle liste, ma molti non lo sono; alcuni possono essere stati evitati di proposito. I farmaci fortemente associati con la neuropatia dovrebbero essere usati con cautela dei pazienti CMT. Al posto di una singola lista, un insieme di agenti raccolti in probabilità di rischio può essere clinicamente più utile. Qui è proposta una lista redatta grazie alla combinazione tra il consulto della letteratura sulla neuropatia tossica in generale e le risorse citate per determinare la forza delle associazioni della neuropatia tossica (tavola 2). Sebbene questa lista sia frutto delle migliori informazioni disponibili, rimane soggettiva per alcuni aspetti; alcuni potrebbero non essere d’accordo sulle categorie di certi agenti.

Nonostante le ovvie limitazioni, questo studio è il primo in generale sui farmaci che possono indurre esacerbazione della neuropatia nei pazienti CMT. C’è bisogno di ulteriori ricerche per determinare i rischi degli agenti specifici, e comunque i medici dovrebbero considerare la potenziale tossicità dei farmaci attuali.

4.     Conclusioni

Il trattamento con vincristina è chiaramente un rischio inaccettabile per i pazienti con CMT1A e HNPP. Prima dell’uso si dovrebbero eseguire gli esami per determinare storia familiare e segni clinici; il test genetico è indicato in casi sospetti. L’uso di altri agenti nelle categorie a rischio e l’uso di vincristina in altri subtipi di CMT dovrebbe essere considerato con cautela. Gli agenti più comunemente identificati nell’archivio CMTNA includono l’ossido nitroso, metronidazole, nitrofurantoin, fenitoina, e sorprendentemente la sertralina. Anche gli agenti nelle categorie di rischio inferiore dovrebbero essere considerati con cautela. Una maggiore consapevolezza può condurre a casi meglio specificati di agenti responsabili di peggioramento neuropatico, è ciò può condurre a migliori raccomandazioni per altri agenti a rischio.   

Tavola 1

Farmaci che possono esacerbare la neuropatia collegata alla CMT (dall’archivio CMTNA) (percentuali di casi con somministrazione del farmaco)

Casi multipli

·         Metronidazole (23%)

·         Ossido nitroso (50%)

·         Statine (10%)

·         Nitrofurantion (20%)

·         Fenitoina (11%)

·         Sertralina (9,5%)

Uno o due casi

·         Isoniazide

·         Penicillina – alte dosi IV

Catalogati come usati senza effetto contrario

·         Adriamicina

·         Cloramfenicolo

·         Dapsone

·         Disulfiram

·         Idralazine

·         Litio

·         Piridossina (dose convenzionali)

Tavola 2

Lista dei farmaci da usare con cautela per i pazienti CMT

Ad alto rischio (anche per CMT asintomatica)

·         Vinca alcaloidi (vincristina)

Rischio moderato o alto

·         Amiodarone

·         Bortezomib (velcade)

·         Cisplatina, carboplatina, ossaliplatina

·         Colchicine (uso prolungato)

·         Dapsone

·         Didanosine (ddI)

·         Dicloroacetato

·         Disulfiram

·         Sali d’oro

·         Leflunomide

·         Linezolid (uso prolungato)

·         Metronidazole/misonidazole (uso prolungato)

·         Nitrofurantoin

·         Ossido nitroso (abuso per inalazione o deficienza di vitamina B12)

·         Peressilina

·         Piridossina (alte dosi)

·         Stavudina (d4T)

·         Suramina

·         Tacrolimus (FK506, ProGraf)

·         Tassoidi (paclitassel, docetassel)

·         Talidomide

·         Zalcitabine

Rischio incerto o basso

·         5-Fluoracil

·         Adriamicina

·         Almitrina

·         Cloroquina

·         Citarabine (alte dosi)

·         Ciclosporina A

·         Etambutolo

·         Etoposide (VP-16)

·         Gemcitabine

·         Griseofulvina

·         Essametilmelamine

·         Idralazina

·         Ifosfamide

·         Infliximab

·         Isoniazide

·         Mefloquina

·         Penicillamina

·         Penicillina – alte dosi IV

·         Fenitoina

·         Resina podofillina

·         Sertralina (Zoloft)

·         Statine

·         Fattore a della necrosi tumorale

·         Zimeldine

·         a-Interferone

 

Rischio insignificante

·         Allopurinolo

·         Amitriptilina

·         Cloramfenicolo

·         Clorprotissene

·         Cimetidine

·         Clioquinil

·         Clofibrato

·         Enalapril

·         Fluoroquinoloni

·         Gabapentina

·         Glutetimide

·         Litio

·         Fenelzine

·         Propafenone

·         Sulfonamidi

·         Sulfasalzine

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DESCRIZIONE

Scarpa vibrante anticaduta.
Sperimentati speciali plantari che migliorano l’equilibrio.

NOTIZIA

Dei «plantari vibranti», frutto della ricerca di ingegneri e medici dell'Università di Boston, promettono di ridare stabilità a chi ha problemi di equilibrio, vuoi per l'incalzare degli anni, vuoi perché colpito da neuropatia diabetica (una delle conseguenze più gravi del diabete, a carico dei nervi) o reduce da un ictus cerebrale.

Tante piccole stimolazioni per correggersi

Le speciali solette, realizzate con un gel di silicone elastico, sono dotate di tre elementi vibranti che propagano vibrazioni non percepibili alla pianta del piede. Per ora, i ricercatori statunitensi le hanno sperimentate su quindici diabetici e altrettanti individui reduci da un ictus, ma anche su dodici persone anziane con problemi più o meno rilevanti di equilibrio. Ebbene i dati raccolti, appena pubblicati sulla rivista Annals of Neurology, appaiono molto incoraggianti. Le vibrazioni trasmesse dai plantari ai numerosi sensori presenti sulla pianta del piede hanno giovato all'equilibrio di tutti i partecipanti dello studio. Non solo: tanto più quest’ultimo era compromesso tanto maggiori sono stati i benefici ottenuti con i plantari. Ma in che modo le solette vibranti contribuiscono a dare una maggiore stabilità? «Il mantenimento dell'equilibrio, sia da fermi che in movimento, è il prodotto di una complessa elaborazione che il nostro cervello fa delle migliaia di segnali che gli arrivano da diversi tipi di sensori: dall'orecchio interno all'occhio, dai recettori di pressione cutanei a quelli delle articolazioni e dei muscoli che forniscono informazioni sullo stato interno del corpo (il famoso "sesto senso")» spiega Antonio Pedotti, direttore del Laboratorio di tecnologie biomediche del Dipartimento di bioingegneria del Politecnico di Milano. I disturbi dell'equilibrio compaiono quando il cervello riceve informazioni conflittuali o inadeguate dagli altri sistemi.

L'invecchiamento, per esempio, comporta di per sé un deterioramento dei recettori sensoriali dei piedi, delle articolazioni e dei muscoli, ma anche un calo dell'udito e della vista. Ma il funzionamento e l'efficienza degli stessi recettori sensoriali può essere compromesso anche in chi soffre di neuropatia diabetica o in seguito ad un ictus. Per risvegliare il sistema dell'equilibrio dei pazienti coinvolti nello studio, i ricercatori americani hanno agito, tramite le solette vibranti, sui recettori tattili presenti in gran numero sulla pianta del piede. «In pratica i plantari utilizzati in questo esperimento trasmettono una vibrazione casuale ("rumore bianco") che va ad attivare i sensori sotto la pianta del piede che, a loro volta, con un meccanismo a catena, portano all'attivazione delle vie sensoriali e motorie che vanno dalla periferia al sistema nervoso centrale e viceversa - chiarisce ancora l’esperto. - L’aspetto più affascinante da un punto di vista concettuale è la constatazione che in un sistema così complesso e non lineare come quello dell’equilibrio, un segnale subliminale impercettibile per il paziente, le vibrazioni tattili appunto, può avere effetti di grande impatto sull’equilibrio». Un’azienda statunitense è attualmente impegnata nella realizzazione di plantari vibranti da utilizzare nelle calzature ordinarie. Notevoli le potenzialità di un sistema di questo genere: basta pensare che la perdita di equilibrio, soprattutto negli anziani, è spesso causa di cadute con conseguenti fratture e soprattutto perdita della autonomia di movimento. La riduzione, persino di poco, della percentuale di queste cadute accidentali potrebbe avere un impatto sociale enorme.

Antonella Sparsoli – Corriere della Sera

22 gennaio 2006

 

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