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2010

   

 
 BREVE MA ESAURIENTE E RECENTE ARTICOLO
ARTICOLO ORIGINALE

Health Articles Library

8 MARZO 2010

Complete Information on Charcot Marie Tooth Disease

Charcot-Marie Tooth Disease is the most common neuromuscular disease in the world. It is sometimes referred to as “Hereditary Motor and Sensory Neuropathy. It is affected approximately 1 in 2,500 people in the United States. CMT affects both motor and sensory nerves. Charcot-Marie-Tooth disease most often is discovered between midchildhood and age 30. A typical feature includes weakness of the foot and lower leg muscles, which may result in foot drop and a high-stepped gait with frequent tripping or falls. Foot deformities, such as high arches and hammertoes are also characteristic due to weakness of the small muscles in the feet.

In addition, the lower legs may take on an “inverted champagne bottle” appearance due to the loss of muscle bulk. CMT is a heterogeneous group of genetically distinct disorders. CMT type 1 is a disorder of peripheral myelination, resulting from a mutation in the peripheral myelin protein-22 (PMP22) gene. CMT type 2 primarily is a neuronal (ie, axonal) disorder, not a demyelinating disorder. CMT type 2 results in peripheral neuropathy through direct axonal death and Wallerian degeneration. CMT type 3 is characterized by infantile onset. It results in severe demyelination with delayed motor skills and is much more severe than type 1.

CMTX is an X-linked dominant disease and is caused by a point mutation in the connexin-32 gene on the X chromosome. The connexin-32 protein is uttered in Schwann cells-cells that wrap around nerve axons, making up a single segment of the myelin sheath. This protein may be involved in Schwann cell communication with the axon. Symptoms usually begin in late childhood or early adulthood. Weakness in the hands and forearms occurs in many people later in life as the disease progresses. Symptoms and progression of the disease can vary. Breathing can be affected in some; so can hearing, vision, and the neck and shoulder muscles.

There is no treatent for CMT, but physical therapy, occupational therapy, braces and other orthopedic devices, and even orthopedic surgery can help patients cope with the disabling symptoms of the disease. People with CMT can also benefit from a range of special aids, equipment and home modifications depending on how they are affected by the disease. Exercises to help build stamina or increase endurance will help prevent the fatigue that results from performing everyday activities that require strength and mobility. Moderate aerobic activity can help to maintain cardiovascular fitness and overall health.

TRADUZIONE

Tradotto con il traduttore di GOOGLE, per indicazioni specifiche fare riferimento al testo in originale.

Articoli della Biblioteca della SALUTE

8 marzo 2010

Le informazioni complete sulla malattia di Charcot Marie Tooth

La Charcot-Marie Tooth (CMT) è la più comune malattia neuromuscolare nel mondo. A volte è denominata "Neuropatia ereditaria motoria e sensoriale. Si è valutato che interessa circa 1 su 2.500 persone negli Stati Uniti. CMT colpisce entrambi i nervi motori e sensoriali. Charcot-Marie-Tooth il più delle volte viene scoperta tra i 10 e 30 anni. Una caratteristica tipica comprende debolezza dei muscoli del piede e gamba, che può portare a goccia del piede e un alto passo passo, con frequenti inciampo o cadute. Deformità del piede, come gli archi alti e martello sono anche caratteristici dovuti alla debolezza dei muscoli piccoli nei piedi.

Inoltre, la parte inferiore delle gambe può assumere una forma a bottiglia di "champagne rovesciata" aspetto a causa della perdita di massa muscolare. CMT è un gruppo eterogeneo di malattie geneticamente distinti. CMT tipo 1 è una malattia di mielinizzazione periferici, derivante da una mutazione nella proteina della mielina periferica-22 (PMP22) gene. CMT tipo 2 è principalmente un neuronale (vale a dire, assonale) disordine, non una malattia demielinizzante. CMT tipo 2 risultati nella neuropatia periferica attraverso la diretta di morte e la degenerazione assonale walleriana. CMT tipo 3 è caratterizzata da esordio infantile. Il risultato è grave demielinizzazione con abilità motorie in ritardo ed è molto più grave di tipo 1.

CMTX è un X-linked dominante e la malattia è causata da una mutazione puntiforme nel connessina-32 gene sul cromosoma X. La connessina-32 proteina è pronunciata in cellule di Schwann, le cellule che avvolgono gli assoni dei nervi, che costituiscono un singolo segmento della guaina mielinica. Questa proteina può essere coinvolta nella comunicazione tra le cellule di Schwann con l'assone. I sintomi di solito iniziano nella tarda infanzia o all'inizio dell'età adulta. Debolezza nelle mani e gli avambracci si verifica in molte persone più tardi nella vita, preoprio quando la malattia progredisce. Sintomi e la progressione della malattia può variare. La respirazione può essere influenzat in alcuni, così come udito, la vista, e muscoli del collo e delle spalle.

Non vi è alcun trattamento per la CMT, ma la terapia fisica, terapia occupazionale, bretelle e altri dispositivi ortopedici, e anche la chirurgia ortopedica può aiutare i pazienti ad affrontare con i sintomi invalidanti della malattia. Le persone con CMT possono anche usufruire di una serie di aiuti speciali, le attrezzature e le modifiche a casa a seconda del modo in cui vengono colpiti dalla malattia. Esercizi per aiutare a costruire la resistenza o di migliorare la resistenza, aiuterà a prevenire la fatica che i risultati di svolgere le attività quotidiane che richiedono forza e mobilità. Una moderata attività aerobica può contribuire a mantenere l'idoneità cardiovascolari e di salute generale.



LA CMT X Linked

Autore: Dott. D. Pareyson (Gennaio 2008)

ARTICOLO ORIGINALE

La malattia di Charcot-Marie-Tooth legata all'X (CMTX) appartiene al gruppo geneticamente eterogeneo delle polineuropatie sensitivo-motorie periferiche di CMT. La CMTX è caratterizzata da un decorso progressivo lento, con atrofia muscolare e debolezza dei muscoli distali degli arti, in particolare dei piedi, delle gambe e delle mani (soprattutto dell'eminenza tenar), con debolezza dei muscoli prossimali nei casi gravi; perdita sensoriale distale; perdita dei riflessi tendinei profondi; piedi cavi e, più raramente, scoliosi. Sono stati descritti casi rari di disfunzione transitoria del sistema nervoso centrale (SNC), associata a disartria, disfagia, debolezza, atassia e persino afasia e sonnolenza.

Tutte le forme di CMTX sono rare e sono caratterizzate da deficit cognitivo (CMTX2, CMTX4), paraplegia spastica (CMTX3), perdita dell'udito (CMTX4, CMTX5, raramente CMTX1) e atrofia ottica (CMTX5). La CMTX1 si associa alle mutazioni del gene GJB1 (Xq13.1), che codifica per la connessina 32 (CX32). La Cx32 forma delle giunzioni strette nella mielina non compatta prodotta dalla mielinizzazione delle cellule di Schwann. La Cx32 è anche espressa negli oligodendrociti e ciò potrebbe spiegare l'interessamento del SNC. La CMTX5 si associa alle mutazioni del gene della fosforibosilpirofosfato sintetasi 1 (PRPS1). La CMTX1 viene trasmessa come carattere dominante legato all'X e i maschi sono affetti in maniera più grave rispetto alle femmine, mentre gli altri tipi di CMTX sono recessivi legati all'X e le femmine portatrici di solito non sono affette. La diagnosi si basa sulla storia familiare e personale, sugli esami clinici, sugli studi della conduzione nervosa (NCS) e sull'esame del DNA (per CMTX1). Gli NCS documentano una polineuropatia sensitivo-motoria, con diminuzione delle velocità di conduzione nei maschi (di solito nel valore medio di 30-45 m/s nei nervi motori degli arti superiori) e velocità lievemente rallentate o addirittura normali nelle femmine. A differenza degli altri tipi di malattia di CMT, il rallentamento della conduzione spesso non è omogeneo, con una dispersione temporale e, a volte, blocchi di conduzione; il nervo medio è più colpito rispetto a quello ulnare. La biopsia dei nervi rivela significative alterazioni assonali, nonostante il rallentamento della conduzione nervosa, a supporto dell'evidenza di anomalie ultrastrutturali nelle regioni paranodali. I potenziali evocati uditivi di solito rivelano anomalie delle onde centrali nel tronco cerebrale, che consistono nel coinvolgimento subclinico del cervello nella CMTX1. La diagnosi differenziale si pone con le altre forme di CMT e con le neuropatie disimmuni acquisite, come la poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (si vedano questi termini). In accordo con le caratteristiche dei caratteri dominanti legati all'X, non si verifica mai la trasmissione maschio-maschio; le femmine portatrici sono di solito affette in maniera lieve e hanno una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai figli. La diagnosi prenatale è possibile quando la mutazione è nota. Non è disponibile nessun trattamento farmacologico. Le sole opzioni sono la riabilitazione e il trattamento chirurgico. La CMTX1 è più grave nei maschi che, con il tempo, possono perdere la capacità deambulatoria. 

 

 

Two novel mutations of GJB1 gene associated with typical X-linked Charcot-Marie-Tooth disease.

Qiao XH, Li YX, Chang XZ, Luan XH, Chen B, Bu DF, Yuan Y.
[Article in Chinese]

Department of Neurology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China.

ARTICOLO ORIGINALE

OBJECTIVE: To analyze the relationship between phenotype and genotype and the role of immune cells in the pathogenesis of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease (CMT1X). METHODS: The probands of the two families with X-linked dominant inherited peripheral neuropathy were evaluated clinically, electrophysiologically, pathologically and genetically. The available family members were genetic analyzed and the novel mutations were compared with other known ones. RESULTS: (1) In both families, affected members presented progressive weakness and wasting of distal extremities and it seems that males suffered more severely than affected females with onset in the first decade of their life. Proband of family 1 showed moderately elevated CSF protein and marked increase of IgG-syn in CSF.(2) Nerve conduction velocity (NCV) of the peripheral nerves was intermediately slow in both motor and sensory nerves exhibiting the features of demyelination. Brain-stem auditory evoked potentials (BAEPs) was abnormal in the proband of family 1: delayed I-III interpeak intervals were recorded but with nomal III-V interpeak intervals. (3) Sural nerve biopsy in the probands of the two families showed a prominent distinguished loss of myelinated fibers and a few clusters of regenerating axons without conspicuous onion-bulb formations. Thinly myelinated fibers was prominent in family 2 but not in family 1. Immunohistochemical staining showed that there were positive CD68 cells in the endoneurial space and lamellar sheath. (4) By genetic testing, we identified two novel missense mutations of GJB1 gene, which resulted in Ile127Phe amino acid substitution in family 1(located in the intracellular loop of connexin 32) and Asp178Gly amino acid substitution in family 2 (located in the 2(nd) extracellular loop of CX32), respectively. Both mutations were highly conserved in low species and were predicted to be possibly damaging through Polyphen prediction tool. CONCLUSION: The two novel GJB1 gene mutations cause a spectrum of clinical manifestations of CMT1X in both families. However, the mutations site of CX32 alone cannot predict these phenotypic variations in CMT1X fully. The immune system may be involved in the pathogenesis of the disease.

TRADUZIONE

OBIETTIVO: Per analizzare la relazione tra genotipo e fenotipo e il ruolo delle cellule immunitarie nella patogenesi della X-linked Charcot-Marie-Tooth (CMT1X).

METODI: Il probandi delle due famiglie con X-linked dominanti ereditato neuropatia periferica sono state valutate clinicamente, electrophysiologically, patologicamente e geneticamente. I membri della famiglia sono stati a disposizione genetica analizzati e le nuove mutazioni sono state confrontate con quelle di altri noti.

RISULTATI: (1) In entrambe le famiglie, i membri interessati ha presentato la debolezza progressiva e spreco di estremità distale e sembra che i maschi sofferto più gravemente colpiti delle femmine con esordio nel primo decennio della loro vita. Probando della famiglia di proteine CSF 1 ha mostrato moderatamente elevati e marcato aumento delle IgG-syn nel liquido cerebrospinale. (2) velocità di conduzione nervosa (NCV) dei nervi periferici è stata mediamente lento in entrambi i nervi motori e sensoriali presentano le caratteristiche di demielinizzazione. Tronco cerebrale potenziali evocati uditivi (BAEPs) è stato anormale nel probando della famiglia 1: ritardo intervalli Interpeak I-III sono stati registrati, ma con Nomal intervalli Interpeak III-V. (3) biopsia del nervo surale in probandi delle due famiglie ha mostrato una perdita importante distinto di fibre mieliniche e alcuni gruppi di assoni di rigenerazione senza cipolla cospicua formazioni lampadina. Sottilmente mielinizzati fibre è stato preminente nella famiglia 2, ma non in famiglia 1. Immunoistochimica ha dimostrato che non vi erano le cellule CD68 positive nello spazio endoneurale e guaina lamellare. (4) Con i test genetici, abbiamo identificato due mutazioni missense romanzo di gene GJB1, che ha portato Ile127Phe sostituzione di aminoacidi in famiglia 1 (che si trova nel loop intracellulare di connessina 32) e Asp178Gly sostituzione di aminoacidi in famiglia 2 (che si trova nel 2 (ND) loop extracellulare di Cx32), rispettivamente. Entrambe le mutazioni erano altamente conservata in specie a basso e sono stati previsti per essere eventualmente dannosi attraverso lo strumento di previsione Polyphen.

CONCLUSIONE: Il romanzo due mutazioni del gene GJB1 causano uno spettro di manifestazioni cliniche di CMT1X in entrambe le famiglie. Tuttavia, il sito di mutazioni di Cx32 da sola non può prevedere tali variazioni fenotipiche in CMT1X pienamente. Il sistema immunitario potrebbe essere coinvolto nella patogenesi della malattia.

Hunting Disease Origins with Whole-Genome Sequencing

ARTICOLO ORIGINALE

James Lupski, a physician-scientist who suffers from a neurological disorder called Charcot-Marie-Tooth, has been searching for the genetic cause of his disease for more than 25 years. Late last year, he finally found it--by sequencing his entire genome. While a number of human genome sequences have been published to date, Lupski's research is the first to show how whole-genome sequencing can be used to identify the genetic cause of an individual's disease.

The project, published today in the New England Journal of Medicine, reflects a new approach to the hunt for disease-causing genes--an approach made possible by the plunging cost of DNA sequencing. Part of a growing trend in the field, the study incorporates both new technology and a more traditional method of gene-hunting that involves analyzing families with rare genetic diseases. A second study, the first to describe the genomes of an entire family of four, confirmed the genetic root of a rare disease, called Miller syndrome, afflicting both children. That study was published online yesterday in Science.

While the approach is currently limited to rare genetic diseases, researchers hope it will ultimately enable the discovery of rare genetic variants increasingly thought to lie at the root of even common diseases, such as diabetes and heart disease.

Lupski was diagnosed as a teenager with Charcot-Marie-Tooth, a disorder that strikes about one in 2,500 people and affects sensory and motor nerves and leads to weaknesses of the foot and leg muscles. Three of his seven siblings also have the disease. While the disorder has a number of different forms and can be caused by a number of genetic mutations, it appears to be recessive in Lupski's family, meaning that an individual must carry two copies of the defective gene to have it.

Decades later, in 1991, after Lupski had trained as both a molecular biologist and a medical geneticist, his lab at Baylor College of Medicine, in Houston, identified the first genetic mutation linked to Charcot-Marie-Tooth. It was a duplication of a gene on chromosome 17 that is involved in producing the fatty insulation that covers nerve fibers, as well as several other genes tied to the disease. "Every time we discovered a new gene, we put my DNA in the group of samples to be sequenced," says Lupski. But those studies failed to identify the mutation responsible for his case. To date, 29 genes and nine genetic regions have been linked to the disease.

In 2007, Lupski and colleague Richard Gibbs, director of the Human Genome Sequencing Center at Baylor, helped sequence James Watson's genome, the first personal genome sequence to be published (aside from that of Craig Venter, who used his own DNA in the private arm of the Human Genome Project). The problem with that project was that, thanks to Watson's good health, there was little clinical relevance to his genome--he had no diseases to try to match to a gene. So Gibbs offered to turn the genome center's sequencing power on Lupski.

Using technology from Applied Biosystems, a sequencing company based in Foster City, CA, the researchers generated about 90 gigabytes of raw sequence data, covering Lupski's genome approximately 30 times. (Because of unavoidable errors in sequencing, a human genome must be analyzed a number of times to generate an accurate read.) They then identified spots where his genome differed from that of the reference sequence from the Human Genome Project, and narrowed that pool down to novel variations found in genes previously linked to Charcot-Marie-Tooth or other nerve disorders. Researchers found that Lupski's genome carried two different mutations in a gene called SH3TG2, which had been previously tied to the disorder. The team then sequenced the gene in DNA from his siblings, parents, and deceased grandparents. (In preparation for this discovery, the scientist had collected his family's DNA 25 years ago.) All of his affected siblings also carried both of the mutations, while the unaffected family members carried either one or neither, exactly the pattern for a recessive disease.

"I think this is the wave of the future," says Thomas Bird, director of the Neurogenetics Clinic at the University of Washington, in Seattle, who was not involved in the research. "Genetic testing is going to become more and more important in medicine as the technology becomes more extensive and less expensive."

Understanding the genetic mutation that causes Lupski's disorder can help scientists search for treatments. For example, animals genetically engineered to mimic the gene duplication responsible for about 70 percent of the human cases of Charcot-Marie-Tooth can be helped by an estrogen-blocking drug, which is now in clinical trials. (Other genetic variations, including some yet to be discovered, are responsible for the remaining 30 percent.) The same week that Lupski identified his disease mutation, he received a research paper to review that described the creation of a mouse lacking the same gene, SH3TG2. "Suddenly we're starting to get insight into the disease process for the first time in 25 years," says Lupski, who hopes to repeat his success by sequencing patients with other unexplained nerve disorders.

In the Science study, Leroy Hood and collaborators at the Institute for Systems Biology, in Seattle, sequenced the complete genomes of a nuclear family of four, the first published example of familial whole-genome sequencing. Both children in the family have Miller syndrome, a rare craniofacial disorder. By comparing the sequence of parents and offspring, researchers could calculate the rate of spontaneous mutations arising in the human genome from one generation to the next. The rate equates to about 30 mutations per child, lower than previous estimates.

One of the major problems with analyzing whole-genome data is isolating important genetic signals from noise--both sequencing errors and thousands of harmless genetic variations that have little or no impact on a person's health. Comparing intergenerational genomes allowed scientists to filter out some of this noise. They honed in on the genetic changes that appeared from one generation to the next and then resequenced those regions to identify true changes. Hood estimates that errors are about 1,000 times more prevalent than true mutations. "In the future, when all of us have our genomes done, we'll almost certainly have them done in families, because it increases the accuracy of the data," says Hood.

By comparing the genomes of the unaffected parents to their affected children, researchers identified four candidate genes for Miller syndrome. One candidate overlapped a gene linked to the disease in a study published in January. That study sequenced just the gene-coding regions of these children and two others with Miller syndrome. (Lupski's study, in contrast, focused on genes known to be related to Charcot-Marie-Tooth or other nerve disorders. But that approach would be ineffective in identifying unexpected genes or genes for diseases that are not well-studied.)

Thus far, whole genome sequencing has been limited to identifying genes linked to so-called Mendelian disorders, in which mutations in a single gene cause the disease. Eventually, Lupski, Hood, and others aim to move on to more complex diseases, such as Alzheimer's. "There are various ways to turn a common disease into a rare one--you start with families that have more severe forms of common disease, or earlier onsets," says George Church, who leads the Personal Genome Project at Harvard. "I think almost every disease has rare [variants]." It was this type of approach that led to the identification in 1993 of the Alzheimer's risk gene APOE4, still the strongest genetic risk factor known to date. Now, thanks to cheap sequencing, the ability to scan the genome in its entirety will allow a much broader and more thorough search.

Lupski's family gives a potential example of how genes tied to rare disorders may shed light on more common ones. Two of the scientist's siblings who carried one of the genetic mutations linked to Charcot-Marie-Tooth had signs of carpal tunnel syndrome, a common disorder often caused by repetitive movements. "That's a very common disease and now we have insight into it," says Church. "I think there will be lots of cases where you identify a gene in one person in a family, and then start asking questions about the phenotype of family members with only one copy."

Church and others say the two studies signal a new trend in human genetics research. Over the last few years, microarrays designed to cheaply screen human genomes for common genetic variations linked to common, complex diseases have mostly picked up variants with only a mild effect on disease risk. The bulk of the genetic causes of these ailments remains a mystery, and a growing number of scientists believe this disease risk lies in rare variants only detectable with whole-genome sequencing.

Lupski, who as a medical geneticist still sees patients once a week, won't be able to offer them whole-genome sequencing in the next year or two. "I don't want people to think everyone can have this diagnosis, or that having a diagnosis means there is a cure," says Lupski. "But we can start using the technology more and more for gene discovery."

But cost-wise, personal genomes may not be far off. For example, Bird at the University of Washington says that a comprehensive genetic screen for inherited nerve diseases costs about $15,000. Researchers estimate that Lupski's genome cost about $50,000. And Complete Genomics, a startup in California that sequenced the family in Hood's study, will soon offer bulk sequencing services for about $20,000 a genome, with a $5,000 price tag not far behind.

By Emily Singer

TRADUZIONECaccia della malattia e sue origini con Whole-Genome Sequencing

James Lupski, un medico-scienziato che soffre di un disturbo neurologico chiamato Charcot-Marie-Tooth, è alla ricerca della causa genetica della sua malattia per più di 25 anni. Alla fine dell'anno scorso, ha finalmente trovato - con il sequenziamento del suo intero genoma. Mentre un certo numero di sequenze del genoma umano sono stati pubblicati fino ad oggi, la ricerca Lupski è il primo a mostrare come il sequenziamento dell'intero genoma può essere utilizzato per identificare la causa genetica della malattia di un individuo.

Il progetto, pubblicato oggi sul New England Journal of Medicine, riflette un approccio nuovo alla caccia di geni che causano malattie - una strategia resa possibile dal costo di precipitare il sequenziamento del DNA. Parte di un trend di crescita nel settore, lo studio comprende sia le nuove tecnologie e un metodo più tradizionale di gene-caccia, che prevede l'analisi delle famiglie con malattie genetiche rare. Un secondo studio, il primo a descrivere il genoma di una intera famiglia di quattro persone, ha confermato la radice genetica di una malattia rara, chiamata sindrome di Miller, che colpisce entrambi i bambini. Tale studio è stato pubblicato ieri on-line su Science.

Mentre l'approccio è attualmente limitata a rare malattie genetiche, i ricercatori sperano che in ultima analisi, consente la scoperta di rare varianti genetiche sempre pensato a mentire alla radice anche di malattie comuni, come il diabete e malattie cardiache.

Lupski è stata diagnosticata come un adolescente con Charcot-Marie-Tooth, un disturbo che colpisce circa una persona su 2.500 persone e colpisce i nervi sensoriali e motori e porta alla debolezza del piede e muscoli delle gambe. Tre dei suoi sette fratelli hanno anche la malattia. Mentre il disturbo ha un numero di forme diverse e può essere causato da una serie di mutazioni genetiche, sembra essere recessiva in famiglia Lupski, il che significa che un individuo deve effettuare due copie del gene difettoso per farla.

Decenni più tardi, nel 1991, dopo Lupski aveva addestrato come sia un biologo molecolare e genetista medico, il suo laboratorio al Baylor College of Medicine, a Houston, ha individuato la prima mutazione genetica legata alla Charcot-Marie-Tooth. E 'stata una duplicazione di un gene sul cromosoma 17 che è coinvolto nella produzione del grasso isolante che ricopre le fibre nervose, così come molti altri geni legati alla malattia. "Ogni volta che abbiamo scoperto un nuovo gene, abbiamo messo il mio DNA nel gruppo di campioni da sequenza", spiega Lupski. Ma questi studi non riuscì a identificare la mutazione responsabile per il suo caso. Fino ad oggi, 29 geni e nove regioni genetiche sono state collegate alla malattia.

Nel 2007, Lupski e collega Richard Gibbs, direttore del Human Genome Sequencing Center al Baylor, aiutato sequenza del genoma di James Watson, il primo personal sequenza del genoma di essere pubblicato (a parte quello di Craig Venter, che ha usato il suo DNA nel braccio privato del Progetto Genoma Umano). Il problema di questo progetto è che, grazie alla buona salute di Watson, c'era poca rilevanza clinica per il suo genoma - non aveva malattie per cercare di corrispondere a un gene.
Così Gibbs offerto per accendere il sequenziamento del genoma del centro su Lupski.

Utilizzando la tecnologia di Applied Biosystems, una società con sede a sequenziamento Foster City, CA, i ricercatori hanno generato circa 90 gigabyte di dati grezzi sequenza, che copre genoma Lupski di circa 30 volte. (A causa di inevitabili errori in sequenza, un genoma umano deve essere analizzato un certo numero di volte a generare una lettura accurata.) Poi hanno individuato punti in cui il suo genoma diverso da quello della sequenza di riferimento del Progetto Genoma Umano, e ridotto quella piscina giù alle variazioni romanzo trova nei geni precedentemente legati alla Charcot-Marie-Tooth o altri disturbi nervosi. Ricercatori hanno scoperto che il genoma Lupski effettuate due differenti mutazioni in un gene chiamato SH3TG2, che era stata in precedenza legata al disordine. La squadra poi sequenziato il gene nel DNA dai suoi fratelli, dei genitori e nonni defunti. (In preparazione di questa scoperta, lo scienziato aveva raccolto il DNA della sua famiglia 25 anni fa.) Tutti i suoi fratelli e sorelle colpiti anche portato entrambe le mutazioni, mentre i membri familiari non affetti effettuato uno o nessuno dei due, esattamente il modello di una malattia recessiva.

"Penso che questa è l'onda del futuro", afferma Thomas Bird, direttore della clinica di Neurogenetica presso l'Università di Washington, a Seattle, che non era coinvolto nella ricerca. "I test genetici sono in corso a diventare sempre più importante nella medicina, come la tecnologia diventa più ampio e meno costoso".

Comprendere la mutazione genetica che causa la malattia Lupski può aiutare gli scienziati per la ricerca di trattamenti. Ad esempio, gli animali geneticamente modificati per imitare la duplicazione del gene responsabile di circa il 70 per cento dei casi umani di Charcot-Marie-Tooth può essere aiutato da un estrogeno-droga di blocco, che è attualmente in studi clinici. (Altre variazioni genetiche, tra cui alcuni ancora da scoprire, sono responsabili per il restante 30 per cento). La stessa settimana in cui Lupski identificato la sua mutazione malattia, ha ricevuto un documento di ricerca di rivedere quella descritta la creazione di un topo privo del gene stesso, SH3TG2. "Improvvisamente stiamo iniziando a farsi conoscere nel processo di malattia per la prima volta in 25 anni", dice Lupski, che spera di ripetere il suo successo con il sequenziamento pazienti affetti da altri disturbi nervosi inspiegabili.

Nello studio di Science, Leroy Hood e collaboratori presso l'Institute for Systems Biology, a Seattle, sequenziato il genoma completo di un nucleo familiare di quattro, il primo esempio di pubblicare tutto familiare-sequenziamento del genoma. Sia i bambini che in famiglia hanno sindrome di Miller, una rara patologia cranio-facciali. Confrontando la sequenza di genitori e figli, i ricercatori hanno potuto calcolare il tasso di mutazioni spontanee che sorgono nel genoma umano da una generazione a quella successiva.
Il tasso corrisponde a circa 30 mutazioni per bambino, inferiore a stime precedenti.

Uno dei problemi maggiori con l'analisi di dati intero genoma è importante isolare i segnali genetici dal rumore - sia gli errori di sequenziamento e migliaia di innocue variazioni genetiche che hanno poco o nessun impatto sulla salute di una persona. Genomi confronto intergenerazionale permesso agli scienziati di filtrare una parte di questo rumore. Hanno affinato in su le mutazioni genetiche che apparve da una generazione alla successiva e poi resequenced quelle regioni per individuare le modifiche vere. Stime Hood che gli errori sono circa 1.000 volte più diffuso di quanto mutazioni vero. "In futuro, quando tutti noi abbiamo fatto il nostro genoma, abbiamo quasi sicuramente li hanno fatto nelle famiglie, perché aumenta la precisione dei dati", spiega Hood.

Confrontando il genoma dei genitori non affetti ai loro bambini colpiti, i ricercatori hanno identificato quattro geni candidati per la sindrome di Miller. Un candidato sovrapposto un gene collegato alla malattia in uno studio pubblicato nel mese di gennaio. Tale studio appena sequenziato il gene codificante regioni di questi bambini e altri due con la sindrome di Miller. (Studio Lupski, in contrasto, si è concentrata sui geni noti per essere correlati a Charcot-Marie-Tooth o altri disturbi nervosi. Ma tale approccio sarebbe inefficace per identificare i geni imprevisti o geni per le malattie che non sono ben studiati.)

Finora, tutto il sequenziamento del genoma è stato limitato a identificare i geni legati ai cosiddetti disturbi mendeliani, in cui le mutazioni in un singolo gene può provocare la malattia. Alla fine, Lupski, Hood, e altri lo scopo di passare a malattie più complesse, come l'Alzheimer. "Ci sono vari modi per trasformare una malattia comune in una rara - si avvia con le famiglie che hanno le forme più gravi di malattia comune, o esacerbazioni precedenti", afferma George Chiesa, che conduce il Personal Genome Project presso la Harvard. "Penso che quasi ogni malattia è rara [varianti]." E 'stato questo tipo di approccio che ha portato alla identificazione nel 1993 del apoE4 l'Alzheimer gene del rischio, ancora il più forte fattore di rischio genetico conosciuto fino ad oggi. Ora, grazie al sequenziamento a buon mercato, la capacità di eseguire la scansione del genoma nel suo complesso consentirà una ricerca molto più ampio e più approfondita.

Famiglia Lupski dà un esempio di come potenziali geni legati a malattie rare possono far luce su quelli più comuni. Due dei fratelli dello scienziato che ha effettuato una delle mutazioni genetiche legate al Charcot-Marie-Tooth aveva segni di sindrome del tunnel carpale, una patologia comune, spesso causati da movimenti ripetitivi. "Questa è una malattia molto comune e ora abbiamo comprensione", dice la Chiesa. "Penso che ci saranno molti i casi in cui si identifica un gene in una sola persona in una famiglia, e poi iniziare a fare domande circa il fenotipo dei familiari con una sola copia".

Chiesa e altri dicono due studi segnale di una nuova tendenza nel campo della ricerca genetica umana. Nel corso degli ultimi anni, microarray a basso costo progettato per schermo genomi umani per comuni varianti genetiche legate al comune, malattie complesse sono in gran parte raccolto le varianti con solo un lieve effetto sul rischio di malattia. La maggior parte delle cause genetiche di queste malattie rimane un mistero, e un numero crescente di scienziati ritengono che questo rischio di malattia si trova in varianti rare rilevabili solo con tutto-il sequenziamento del genoma.

Lupski, che come un genetista medico vede ancora i pazienti una volta alla settimana, non sarà in grado di offrire loro intero sequenziamento del genoma del prossimo anno o due. "Non voglio che la gente pensi tutti possono avere questa diagnosi, o che avere una diagnosi significa che vi è una cura", dice Lupski.
"Ma possiamo iniziare a utilizzare la tecnologia sempre più per la scoperta del gene".

Ma il costo-saggio, genomi personali non può essere lontana. Ad esempio, Bird presso l'Università di Washington, dice che uno schermo ampio genetica per le spese di malattie ereditarie del nervo circa $ 15.000. I ricercatori stimano che il costo del genoma Lupski circa 50.000 dollari. E completa Genomics, un avvio in California, che ha sequenziato il familiare nello studio di Hood, proporrà presto maggior parte dei servizi di sequenziamento per circa 20.000 dollari genoma, con un tag di 5.000 dollari di prezzo non molto indietro.

Di Emily Singer


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