La Charcot-Marie-Tooth 2A e la Mitofusina 2: Uno studio internazionale
Un recente studio pubblicato su Brain, prestigiosa rivista internazionale, analizza l’andamento e l’evoluzione nel corso della vita del pazienti in termini di sintomi e aspettative della Charcot-Marie-Tooth di tipo 2A, la forma assonale più comune di CMT.
La mitofusina-2 (MFN2), le cui mutazioni sono alla base della CMT di tipo 2A, è una delle due proteine omologhe espresse in modo ubiquitario nelle cellule eucariote, che svolgono un ruolo critico nella fusione mitocondriale.
In questo ampio studio di coorte prospettico multicentrico su 196 pazienti con CMT2A autosomica dominante (AD) e autosomica recessiva (AR), gli autori valutano come la mutazione genetica (genotipo) determini il quadro clinico (fenotipo), per descrivere la storia naturale della malattia.
L’evoluzione della Charcot-Marie-Tooth di tipo 2A
Un esordio infantile della CMT2A autosomica dominante è il segno più predittivo di gravità significativa della malattia ed è indipendente dalla durata della malattia. Rispetto all’esordio della malattia nell’adulto, il paziente con esordio infantile ha tassi di utilizzo significativamente più elevati di ortesi caviglia-piede, uso a tempo pieno della sedia a rotelle, difficoltà di destrezza alle mani e ha anche un punteggio CMT nelle scale di valutazione (CMTESv2 e CMTNSv2) significativamente più alto alla valutazione iniziale (il quadro clinico peggiora nel tempo).
Anche nel caso dei bambini con CMT2A (forme autosomica dominante e recessiva raggruppate insieme), gli indici di valutazione del quadro clinico (CMT Pediatric Scale) aumentano significativamente. Questo studio trasversale e longitudinale della più ampia coorte di pazienti CMT2A riportata fino ad oggi potrà fornire una guida per l’interpretazione delle varianti, dare delle indicazioni sulla prognosi e offre anche dati di storia naturale che guideranno la progettazione di futuri studi clinici.
Tabella dei risultati dello studio sulla CMT 2A
Caratteristiche cliniche al basale classificate in base al modello di ereditarietà e all’età di insorgenza in 179 pazienti con varianti patogene e probabilmente patogene dominanti (AD-CMT2A) e 17 pazienti con AR-CMT2A
| Caratteristiche cliniche | Modello di ereditarietà | Insorgenza in AD-CMT2A | ||
|---|---|---|---|---|
| AD-CMT2A | AR-CMT2A | Esordio nell’infanzia (1–20 anni) | Esordio in età adulta (> 20 anni) | |
| Pazienti, n | 179 | 17 | 144 | 26 |
| Età di insorgenza dei sintomi, anni, media ± DS | 11,61 ± 15,07 ( 1,0–81) | 8,06 ± 10,92 (1,5–48) | 6,15 ± 4,82 ( 1–20) | 41,88 ± 16,63 ( 23-81) |
| Durata della malattia, anni, media ± DS | 19,98 ± 14,84 (0,1–65,2) | 25,35 ± 12,36 (4,3–46,1) | 20,86 ± 15,56 (0,1–65,2) | 15,15 ± 8,67 (0,7–33,3) |
| Camminata ritardata (> 15 mesi), n | 22/148 (15%) | 3/10 (30%) | 18/126 (14%) | 2/15 (13%) |
| Deformità del piede, n | 127/160 (79%) | 8/15 (53%) | 102/128 (80%) | 19/25 (76%) |
| Ortesi caviglia-piede, n | 104/166 (63%) | 14/15 (93%) | 91/133 (68%) | 10/25 (40%) |
| Ausili per la deambulazione, n | 46/161 (29%) | 7/15 (47%) | 38/130 (29%) | 8/23 (35%) |
| Dipendente dalla sedia a rotelle, n | 43/163 (26%) | 3/15 (20%) | 41/132 (31%) | 1/23 (4%) |
| Chirurgia del piede, n | 42/166 (25%) | 8/15 (53%) | 39/134 (29%) | 3/25 (12%) |
| Difficoltà di destrezza, n | 106/166 (64%) | 11/14 (79%) | 92/132 (70%) | 12/26 (46%) |
| Atrofia del nervo ottico, n | 12/168 (7%) | 3/15 (20%) | 12/134 (9%) | 0/25 (0%) |
| Perdita dell’udito, n | 11/159 (7%) | 1/14 (7%) | 8/126 (6%) | 3/25 (12%) |
| Scoliosi, n | 19/162 (12%) | 4/14 (29%) | 16/131 (12%) | 3/24 (13%) |
| CMTESv2 | 10,75 ± 6,90 (157) | 14,57 ± 6,07 (14) | 12,06 ± 6,82 (122) | 6,50 ± 3,42 (26) |
| CMTESv2-R | 14,27 ± 8,05 (157) | 19,14 ± 6,56 (14) | 15,82 ± 7,71 (122) | 9,42 ± 5,15 (26) |
| CMTNSv2 | 15,27 ± 9,71 (90) | 21,00 ± 5,20 (7) | 17,20 ± 9,79 (71) | 8,47 ± 4,93 (15) |
| CMTNSv2-R | 19,13 ± 10,73 (90) | 26,14 ± 5,61 (7) | 21,42 ± 10,47 (71) | 11,13 ± 6,45 (15) |
| CMTPedS | 26,45 ± 10,26 (47) | 27,00 ± 11,31 (2) | 27,31 ± 9,57, (45) | n / A |
Le correlazioni genotipo-fenotipo di base, illustrano come la Charcot-Marie-Tooth 2A sia una forma precoce e grave di CMT2 con la maggior parte dei pazienti con deformità del piede, che richiedono ortesi caviglia-piede e lamentano una ridotta destrezza alla prima visita. Alla prima visita, il punteggio CMTESv2 medio era di 11,06 ± 6,90 (DS) [età media del campione 33,70 ± 19,42 (DS)], il punteggio CMTNSv2 medio era 15,68 ± 9,56 (DS) [età media del campione 36,00 ± 19,78 (DS)] e il punteggio CMTPedS medio era 26,47 ± 10,17 (DS) [età media del campione 10,3 ± 4,36 (DS)], tutti i punteggi indicativi di un carico moderato di disabilità con CMT2A all’inizio della vita. Una percentuale considerevole richiede l’uso di ausili per la deambulazione e dipende dalla sedia a rotelle alla prima visita e questo grado di menomazione fisica non si riscontra in CMT1A, CMT1B o CMTX1. È interessante notare che la maggior parte dei pazienti con CMT2A sembra raggiungere i propri traguardi dello sviluppo motorio normalmente, mentre la maggior parte cammina entro il 15 ° mese o prima, ma continua a svilupparsi precocemente e nella maggior parte dei casi una CMT grave che progredisce più velocemente rispetto ad altri sottotipi. Ciò è in contrasto con la CMT1B, una forma demielinizzante di CMT, in cui la stragrande maggioranza dei pazienti con esordio infantile mostra un ritardo nel camminare autonomamente, oltre il 15° mese.