Forme di Charcot-Marie-Tooth a esordio precoce
Un’interessante rassegna delle forme di CMT a esordio precoce nella presentazione della Dott.ssa Giulia Pisanò dell’Università di Modena e Reggio Emilia
La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è una delle neuropatie periferiche ereditarie più comuni. Questa condizione è anche conosciuta con altri nomi, come HMSN (Neuropatia Motoria e Sensitiva Ereditaria) o PMA (Atrofia Muscolare Peroneale). La CMT colpisce i nervi periferici, che sono responsabili del movimento e della sensibilità nelle braccia e nelle gambe. Questi nervi, quando danneggiati, non riescono a trasmettere correttamente i segnali tra il cervello e i muscoli, causando debolezza e perdita di sensibilità.
Sottotipi di CMT a Esordio Precoce
Alcuni sottotipi di CMT possono manifestarsi già nei primi anni di vita. Questi includono:
- CMT1A (PMP22): Causata da una duplicazione del gene PMP22. Questa forma di CMT è demielinizzante, il che significa che la guaina mielinica che avvolge i nervi è danneggiata. I sintomi includono debolezza muscolare e atrofia, soprattutto nei piedi e nelle gambe, e perdita di sensibilità.
- CMT1B (MPZ): Causata da mutazioni nel gene MPZ. Anche questa forma è demielinizzante. I pazienti possono presentare debolezza muscolare, atrofia e problemi di sensibilità. La malattia può manifestarsi già nei primi anni di vita.
- CMT1C (LITAF): Causata da mutazioni nel gene LITAF. Questa forma è meno comune e presenta sintomi simili alle altre forme demielinizzanti, con debolezza muscolare e perdita di sensibilità.
- CMT1D (EGR2): Causata da mutazioni nel gene EGR2. Esordio intorno ai 5 anni con difficoltà nel cammino e toe walking (camminare sulle punte). I pazienti possono avere segni neurologici periferici e centrali, come ipertono degli arti inferiori, riflessi vivaci e tremore degli arti superiori.
- CMT2A2 (MFN2): Causata da mutazioni nel gene MFN2. Questa forma è assonale, il che significa che il danno principale è agli assoni dei nervi. I sintomi possono variare da lievi a gravi e includono difficoltà nel cammino, cadute frequenti e crampi muscolari. In alcuni casi, può esserci atrofia ottica e paralisi delle corde vocali.
- CMT2C (TRPV4): Causata da mutazioni nel gene TRPV4. Questa forma può includere debolezza muscolare progressiva e problemi respiratori a causa della paralisi delle corde vocali.
- CMT2E (NEFL): Causata da mutazioni nel gene NEFL. I pazienti possono presentare debolezza muscolare e atrofia, con sintomi che iniziano spesso nell’infanzia.
- CMT2K (GDAP1): Causata da mutazioni nel gene GDAP1. Questa forma può essere sia demielinizzante che assonale. I sintomi includono debolezza muscolare, atrofia e, in alcuni casi, paralisi delle corde vocali e disfunzione diaframmatica, aumentando il rischio di insufficienza respiratoria.
- CMT2O (DYNC1H1): Causata da mutazioni nel gene DYNC1H1. Questa forma è assonale e può includere debolezza muscolare, pes cavus (piede cavo) e, nei casi più gravi, parestesie e dolore neuropatico agli arti inferiori.
- CMT3 (PMP22, MPZ, PRX, EGR2): Conosciuta anche come malattia di Dejerine-Sottas, questa forma è demielinizzante e presenta sintomi gravi che iniziano nell’infanzia, con debolezza muscolare e atrofia.
- CMT4 (GDAP1, MTM2, MTM13, SH3TC2, NDRG1, EGR2, PRX, HK1, FDG4, FIG4): Questa forma è demielinizzante e autosomica recessiva. I sintomi includono debolezza muscolare, atrofia e deformità scheletriche.
- CMTX (Xp22.2, AIFM1): Questa forma è legata al cromosoma X e può includere debolezza muscolare e atrofia, con sintomi che variano in base al tipo di mutazione specifica coinvolta e al sesso, con i bimbi solitamente più colpiti delle bimbe.
- Ipomielinizzazione Congenita (MPZ, EGR2): Questa forma si manifesta alla nascita con una mielinizzazione incompleta dei nervi, causando debolezza muscolare e atrofia.
Importanza della Diagnosi Genetica
Le tecniche avanzate come il Next Generation Sequencing (NGS) e il Whole Exome Sequencing (WES) hanno migliorato la capacità di identificare le varianti genetiche responsabili della CMT. Questi metodi permettono di analizzare rapidamente molti geni contemporaneamente, aumentando le possibilità di identificare la causa genetica della malattia. Tuttavia, interpretare queste varianti può essere complesso a causa della grande eterogeneità genetica e fenotipica.
La diagnosi della CMT presenta diverse sfide, principalmente per via dell’eterogeneità genetica: esistono molte varianti genetiche diverse che possono causare la CMT, e queste varianti possono variare tra le diverse popolazioni