Terapia Genica Personalizzata: Una Speranza per la CMT2S

In un recente articolo apparso sulla rivista Molecular Therapy Nucleic Acid, gli autori presentano un innovativo e personalizzato approccio per trattare una forma rara di CMT, la CMT2

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) rappresenta un gruppo di malattie genetiche che colpiscono i nervi responsabili del movimento e delle sensazioni, soprattutto nelle braccia e nelle gambe. Esistono molti tipi diversi di CMT, causati da alterazioni in geni differenti, e questo rende difficile trovare cure che vadano bene per tutti.

In un recente articolo apparso sulla rivista Molecular Therapy Nucleic Acid gli autori si sono concentrati su una forma rara di CMT, chiamata CMT2S, causata da problemi nel gene IGHMBP2, presentando una soluzione personalizzata su una paziente specifica che potrebbe costituire una potenziale terapia “su misura” per lei.

Il Problema: Un Gene “Difettoso”

Nella paziente studiata, la CMT2S è causata da due problemi nel gene IGHMBP2, uno ereditato dal padre e uno dalla madre. Il gene IGHMBP2 contiene le istruzioni per produrre una proteina importante per la salute dei neuroni motori, le cellule nervose che controllano i muscoli.

Le alterazioni genetiche di questo gene  fanno sì che venga prodotta la corrispondente proteina IGHMBP2 non funzionante come dovrebbe. Ciò danneggia i neuroni motori, portando ai sintomi tipici della CMT2S, come debolezza muscolare progressiva e difficoltà di movimento, apparsi fin dall’infanzia nel caso di questa paziente.

ASO, Nucleotidi Antisenso per correggere le Istruzioni Genetiche

I ricercatori hanno pensato a una soluzione innovativa: usare un tipo speciale di molecola chiamata “oligonucleotide antisenso” (ASO): possiamo pensare a un ASO come a un “cerotto” molecolare che si attacca alle istruzioni genetiche difettose (l’RNA messaggero). Hanno progettato un ASO specifico, chiamato VCA-894A, per la paziente. Questo ASO è stato progettato per attaccarsi proprio nel punto dell’errore ereditato dal padre, “nascondendolo” alla cellula. In questo modo, la cellula dovrebbe riuscire a leggere le istruzioni correttamente e a produrre la proteina IGHMBP2 funzionante a partire da quella copia del gene. Il progetto è sviluppato in collaborazione con l’azienda farmaceutica Vanda Pharmaceuticals.

I Test di Laboratorio: Risultati Promettenti

Per verificare se questo nuovo approccio fosse valido, i ricercatori hanno fatto diversi esperimenti in laboratorio:

• Hanno trattato le cellule della pelle (fibroblasti) della paziente con l’ASO VCA-894A, verificando che il trattamento aumentava significativamente (più del 50%) la quantità di proteina IGHMBP2 corretta
• Hanno usato una tecnologia avanzata che ricrea su un chip la connessione tra nervo e muscolo (giunzione neuromuscolare, NMJ). Su questo chip, i neuroni della paziente mostravano chiaramente i segni della malattia, come l’affaticamento precoce. Quando hanno aggiunto l’ASO VCA-894A, la funzione della giunzione neuromuscolare è migliorata, con una riduzione della fatica
• Hanno somministrato l’ASO a degli animali di laboratorio per tre mesi per escludere ci fossero effetti tossici: il trattamento è stato ben tollerato, senza effetti collaterali gravi

Cosa Significa Tutto Questo?

Questi risultati preliminari (preclinici) sono molto incoraggianti: suggeriscono che l’ASO VCA-894A potrebbe essere una terapia efficace e sicura per questa paziente con CMT2S, correggendo il difetto genetico alla radice e migliorando la funzione dei nervi e dei muscoli. Questo approccio “ad hoc”, creando cioè una terapia specifica per un singolo paziente basata sul suo DNA, rappresenta una frontiera emozionante per la cura di malattie genetiche rare come la CMT, dove le cause possono variare molto da persona a persona. Serviranno ovviamente ulteriori studi e test clinici sull’uomo per confermare questi risultati, ma questa ricerca apre una porta alla speranza per trattamenti personalizzati ed efficaci per la CMT2S e, potenzialmente, altre forme di CMT.

Fonte: Potential ASO-based personalized treatment for Charcot-Marie-Tooth disease type 2S, Molecular Therapy Nucleic Acids, 2025