Buone prospettive terapeutiche per alcune forme di CMT legate al gene SORD

Uno studio internazionale correla alcune neuropatie all’alterazione del metabolismo del sorbitolo, sperimentazione clinica in corso

Alcune forme di CMT legate al gene SORD sarebbero potenzialmente curabili: un team internazionale di ricercatori ha recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Genetics una ricerca che mette in relazione alterati livelli di sorbitolo con alcune forme di CMT (o Charcot-Marie-Tooth) con una mutazione a carico del gene SORD; questa alterazione potrebbe essere potenzialmente curabile, sfruttando farmaci attualmente in commercio usati per la cura di altre malattie.

La ricerca, coordinata dal Dr. Zuchner, che abbiamo avuto il piacere di avere come nostro ospite al nostro congresso scientifico di Mestre, e che ha come primo autore un italiano, il Dott. Andrea Cortese, attraverso avanzate tecniche di sequenziamento genico ha scoperto una mutazione piuttosto frequente in alcune forme di CMT come CMT2, dHMN e alcune forme intermedie a carico del gene SORD.

Questo gene produce una proteina coinvolta nel metabolismo degli zuccheri (SORD) che, risultando alterata, porta ad un accumulo di sorbitolo all’interno delle cellule dei pazienti che hanno il gene mutato, che sarebbe responsabile dei sintomi neurologici della neuropatia.

Le forme di CMT legate al gene SORD potrebbero essere curabili

A riprova degli effetti dannosi del metabolismo alterato del sorbitolo, ricreando queste mutazioni in modelli animali, il moscerino “malato” mostrava una degenerazione delle connessioni tra neuroni e una compromissione della funzione motoria progressiva. Trattando sia le cellule isolate dei pazienti sia i moscerini con dei farmaci (attualmente in commercio in alcuni paesi asiatici) che intervengono sul metabolismo di questa classe di composti, i livelli di sorbitolo intracellulare si sono normalizzati e, nel caso del moscerino, i problemi motori sono migliorati sensibilmente.

Queste evidenze scientifiche stabiliscono una nuova e potenzialmente curabile causa di neuropatia per le forme di CMT legate al gene SORD.

I ricercatori ritengono che oltre 60.000 persone in tutto il mondo abbiano questo tipo di CMT, rendendolo la forma recessiva più comune della malattia.

Il Dr. Zuchner ritiene che farmaci già approvati per altre malattie possano mostrare risultati promettenti con la CMT associata al gene SORD. In tal caso, sarebbe possibile accelerare la sperimentazione clinica e passare direttamente alla fase 2, poiché i farmaci hanno già superato i test di fase 1 per altre indicazioni nei paesi in cui vengono già utilizzati.

La nuova nuova sperimentazione sull’uomo

Applied Therapeutics, un’azienda biofarmaceutica in fase clinica, sta avviando uno studio interventistico randomizzato internazionale di fase III per pazienti con deficit di sorbitolo deidrogenasi (SORD) chiamato INSPIRE. Questo studio mira a verificare la capacità del candidato farmaco AT-007 di ridurre i livelli di sorbitolo tossico rispetto al placebo e valutare l’effetto di AT-007 sul miglioramento dei sintomi della malattia per un periodo di tempo più lungo. Applied Therapeutics sta arruolando nello studio INSPIRE partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni che convivono con carenza di SORD, è previsto anche un centro di reclutamento in Italia, l’Istituto Neurologico “Carlo Besta” di Milano.

Risultati preliminari della sperimentazione SORD INSPIRE

Con un recente comunicato, l’azienda ha fatto sapere che nello studio INSPIRE di fase 3 in corso per valutare l’effetto del farmaco AT-007 nei pazienti con deficit di SORD sulla riduzione del sorbitolo, nonché gli esiti clinici in circa 50 pazienti di età compresa tra 16 e 55 anni negli Stati Uniti e in Europa, AT-007 ha ridotto il sorbitolo in media del 52%, o circa 16.000 ng/ml, in un periodo di 90 giorni, effetto risultato altamente statisticamente significativo rispetto al placebo (p<0,001)

Lo studio INSPIRE è uno studio clinico di fase 3 in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta l’effetto del candidato farmaco AT-007 somministrato una volta al giorno per via orale in circa 50 pazienti di età compresa tra 16 e 55 anni con deficit di SORD negli Stati Uniti e in Europa. Il deficit di SORD (chiamato anche neuropatia SORD o CMT-SORD) è una neuropatia assonale ereditaria debilitante causata da mutazioni nel gene della sorbitolo deidrogenasi, che porta all’incapacità di metabolizzare lo zucchero sorbitolo e determina l’accumulo di alti livelli di sorbitolo tossico, che causa degenerazione dei motoneuroni e perdita di mobilità e motilità.

AT-007 (govorestat) è un inibitore dell’aldoso reduttasi che riesce a raggiungere il sistema nervoso centrale bloccando la conversione del glucosio in sorbitolo e, come precedentemente dimostrato, riduce i livelli di sorbitolo.

In condizioni normali, il livello medio di sorbitolo nel sangue dei pazienti affetti da SORD era di circa 29.000 ng/ml, con un range di circa 22.000 ng/ml-38.000 ng/ml. Nello studio INSPIRE, un’analisi trasversale della relazione tra livello di sorbitolo, età (o durata della comparsa dei sintomi della malattia) e scale di valutazione cliniche ha dimostrato una correlazione statisticamente significativa tra il livello di sorbitolo e le misure cliniche, tra cui i 10 metri di cammino(10MWT), velocità di salita di 4 gradini e test da seduti a in piedi (p<0,05).

Lo studio INSPIRE continuerà in cieco fino alla valutazione dei risultati clinici intermedi di 12 mesi. Se la misura dell’esito clinico primario (camminata di 10 metri) raggiungerà la significatività statistica a 12 mesi, lo studio sarà completato e aperto. In caso contrario, lo studio continuerà in cieco fino a 24 mesi, durante i quali i risultati clinici saranno nuovamente valutati in un’analisi statistica finale. Il candidato farmaco AT-007 finora si è dimostrato sicuro e ben tollerato.

L’azienda e diversi clinici ritengono che la riduzione del livello di sorbitolo con AT-007 possa tradursi in benefici clinici.

Aggiornamento sui primi risultati dello Studio

In un recente comunicato datato 15/2/2024, Applied Therapeutics ha presentato i risultati ad interim a 12 mesi dall’inizio del trial clinico relativo a sicurezza e efficacia dell’utilizzo del loro candidato farmaco govorestat (AT-007) per il trattamento della CMT legata a deficit dell’enzima SORD. I risultati dopo 12 mesi mostrano che:

• Il livello di sorbitolo (una sostanza che, ad elevate concentrazioni, risulta nociva per i nervi) è correlato con la gravità della malattia;
• Govorestat riduce in modo significativo il livello di sorbitolo nei pazienti trattati;
• I pazienti trattati con govorestat mostrano miglioramenti importanti in termini di funzionalità degli arti inferiori e superiori, Stanchezza, Dolore e Qualità di vita complessiva (misurata tramite il CMT-HI);
• Govorestat è sicuro e ben tollerato.

I ricercatori sono soddisfatti dei risultati e ritengono che govorestat possa essere un’opzione terapeutica efficace per la CMT legata al deficit di SORD, e l’azienda sta discutendo con le autorità sanitarie la possibilità di approvazione del farmaco.