Farmaci a base di RNA per la cura della Charcot-Marie-Tooth

I farmaci a base di RNA potrebbero essere la chiave per trattare malattie rare come la Charcot-Marie-Tooth 1A

Sebbene i farmaci a base di RNA abbiano il potenziale per modulare potentemente i geni che causano malattie per trattare pazienti con disturbi gravi, il rilascio di questa classe terapeutica ai tessuti al di fuori del fegato rimane una sfida. Gli oligonucleotidi terapeutici, come l’RNA interferente corto (siRNA), vengono rapidamente eliminati dai reni prima che possano raggiungere il tessuto malato e la piccola quantità che può raggiungere il tessuto bersaglio non viene assorbita in modo efficiente dalle cellule bersaglio.

In una recente intervista di Drug Target Review, ha parlato dell’argomento il dottor Arthur Suckow, co-fondatore e CEO di DTx Pharma. Il suo team sta sviluppando metodi per coniugare gli acidi grassi a siRNA per migliorare sia la biodistribuzione che l’assorbimento cellulare, consentendo il rilascio di questi farmaci a base di RNA ai tessuti oltre che al fegato e ampliando il numero di malattie che possono essere trattate.

Il programma terapeutico più avanzato di DTx si concentra sulla CMT1A, una neuropatia demielinizzante periferica causata da una duplicazione nel gene PMP22 , che porta a scarsa mielinizzazione degli assoni, atrofia muscolare e disabilità significativa.

Quali sono alcune delle sfide nel rilascio di farmaci a base di RNA?

Il rilascio è davvero il più grande ostacolo che limita l’espansione degli RNA come classe terapeutica. Esistono diversi tipi di farmaci a base di RNA, ma noi lavoriamo sugli siRNA, noti anche come RNA di silenziamento o RNA a breve interferenza, progettati per inibire l’espressione dei geni che causano malattie. La sfida, storicamente, è stata duplice.

In primo luogo, le cellule non assorbono gli siRNA senza un aiuto. Non importa cosa modifichi della molecola di RNA: le cellule sono state addestrate per miliardi di anni per impedire agli RNA invasori di entrare nella cellula.

In secondo luogo, quando gli siRNA vengono iniettati nel flusso sanguigno, vengono rapidamente eliminati dal rene dopo pochi minuti, molto prima che possano ottenere un’esposizione significativa ai tessuti bersaglio, come il sistema nervoso periferico muscolare, il cuore o la pelle. Ci sono molte lesioni genetiche che potrebbero essere corrette se fosse possibile far arrivare questi farmaci a questi tessuti.

In che modo la ricerca sta cercando di superare queste sfide?

DTx Pharma ha superato queste sfide accoppiando gli acidi grassi al siRNA: ciò migliora sia la biodistribuzione che l’assorbimento cellulare. Sulla base del mio background di lavoro sugli acidi grassi e sulla scoperta di farmaci a piccole molecole, nonché sulla scoperta di farmaci peptidici, ho appreso il modo in cui gli acidi grassi interagiscono con i loro recettori e con l’albumina nel flusso sanguigno. È possibile utilizzare gli acidi grassi per indurre il corpo a mantenere gli siRNA in circolazione per periodi di tempo più lunghi per consentire un migliore assorbimento cellulare.

Hanno scelto gli acidi grassi perché sono un meccanismo collaudato per migliorare la biodistribuzione. Esistono farmaci peptidici approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento del diabete, come l’insulina detemir e l’insulina degludec, che sfruttano gli acidi grassi per prolungare l’emivita.

Un altro motivo per cui hanno scelto gli acidi grassi è che ogni cellula del corpo ha un meccanismo per assorbire gli acidi grassi. Collegando il siRNA a combinazioni di acidi grassi, possiamo indurre la cellula ad assorbire il siRNA, consentendo al siRNA di reprimere i geni che causano la malattia. Pertanto, collegando gli acidi grassi al siRNA possiamo superare sia le barriere di biodistribuzione che di aggiornamento cellulare che hanno limitato l’uso di questa modalità terapeutica.

Il farmaco candidato principale DTX-1252 di DTx Pharma

DTX-1252 prende di mira una neuropatia demielinizzante periferica chiamata malattia di Charcot-Marie-Tooth 1A (CMT1A). È causata da una copia extra di un gene chiamato PMP22 . I pazienti CMT1A hanno tre copie di PMP22 invece di due copie. Questo porta alla demielinizzazione degli assoni nel sistema nervoso periferico. La mielinizzazione è fondamentale per una neurotrasmissione efficiente, inviando segnali dal cervello alla periferia come braccia e gambe.

“Uno dei motivi per cui abbiamo scelto di studiare la CMT1A è che non ci sono trattamenti in fase di sviluppo clinico che affrontino la lesione genetica sottostante, quindi se avremo successo, saremo i primi a fornire una terapia potenzialmente trasformativa per i pazienti”

I pazienti che hanno una quantità eccessiva di questo gene hanno una funzionalità nervosa peggiore a causa della demielinizzazione, che porta a debolezza muscolare e atrofia nella parte inferiore delle gambe, che può causare difficoltà nel sollevare il piede (piede cadente) e frequenti cadute. Sono comuni anche deformità del piede, come piede cavo e dita dei piedi arricciate (dita a martello), che causano ulteriori problemi di equilibrio e portano molti pazienti a sottoporsi a interventi chirurgici per tentare di correggere il difetto. Molte persone sviluppano anche contratture, l’accorciamento cronico dei muscoli o dei tendini attorno alle articolazioni, che impedisce alle articolazioni di muoversi liberamente. I crampi muscolari e il dolore ai nervi sono comuni e molte persone si affidano a tutori per piedi, gambe o altri dispositivi ortopedici per mantenere la mobilità. Nelle mani, i pazienti perdono la destrezza manuale,

“Con DTX-1252, siamo stati in grado di dimostrare che possiamo invertire il peggioramento della CMT1A nei modelli di topo di riferimento per la malattia. In particolare, abbiamo dimostrato la nostra capacità di reprimere potentemente PMP22 , rimielinizzare gli assoni, migliorare la funzione nervosa e ripristinare la forza e l’agilità nei topi CMT1A. Abbiamo anche ottenuto informazioni che ci fanno ben sperare che questa tecnologia possa essere trasferita dal topo alle scimmie, e infine agli umani. Abbiamo in programma di portare la nostra ricerca nella clinica nei pazienti nel 2023.”

Il dottor Arthur Suckow ha fondato DTx Pharma nel 2017. Leader innovativo nella scoperta di farmaci, in precedenza ha lavorato ai programmi di oftalmologia, diabete e NASH presso Regulus Therapeutics, presso il MedImmune di AstraZeneca e nel programma Diabetes Drug Discovery presso Johnson & Johnson. Suckow ha conseguito la laurea presso l’Università del Delaware e il dottorato di ricerca presso l’Università della California, San Diego, Stati Uniti.

Aggiornamenti 2023: DTX-1252 riconosciuto farmaco orfano e Novartis

Due importanti novità hanno riguardato il potenziale candidato clinico DTX-1252 di DTX-Pharma: a giugno 2023 è stato riconosciuto come farmaco orfano dalla FDA, l’ente regolatore americano, e DTX-Pharma è stata acquisita a luglio 2023 da Novartis. Entrambi gli eventi dovrebbero accelerare lo sviluppo e la sperimentazione di questo promettente candidato farmaco per la CMT1A. L’inizio della sperimentazione clinica è previsto per il 2024.

Fonte https://www.drugtargetreview.com/article/107492/rna-therapeutics-the-key-to-treat-rare-disease/