Farmaci in sviluppo e gestione della Charcot-Marie-Tooth: Novità nel 2025

In un recente articolo pubblicato su Expert Review of Neurotherapeutics, Amedeo De Grado, Marina Serio, Paola Saveri, Chiara Pisciotta e Davide Pareyson fanno il punto su ricerca e trattamenti della CMT nel 2025

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è una neuropatia periferica ereditaria che presenta una grande varietà genetica e clinica. Recenti progressi nella genetica molecolare stanno migliorando la nostra comprensione di queste malattie, ma la gestione rimane principalmente sintomatica. Tuttavia, sono in corso ricerche su nuove terapie, alcune delle quali sono già in fase di sperimentazione clinica. Un gruppo di ricercatori ha recentemente pubblicato una review per fare il punto della situazione sui progressi finora compiuti, vediamo a che punto siamo.

La Diagnosi Genetica della CMT

Le tecniche di sequenziamento di nuova generazione (NGS) stanno rivoluzionando la diagnosi delle neuropatie ereditarie. Queste tecniche permettono l’analisi simultanea di grandi porzioni di DNA, identificando varianti genetiche e alterazioni strutturali. Tuttavia, circa il 23% dei casi rimane senza diagnosi genetica, in particolare per i sottotipi CMT2, dHMN e HSN. Nuove tecniche come il sequenziamento a lunga lettura stanno emergendo per superare queste sfide, permettendo di identificare varianti strutturali complesse e ripetizioni espanse.

Nuovi Approcci Terapeutici per la CMT

Attualmente non esistono farmaci approvati per il trattamento della CMT. La gestione si basa su terapie riabilitative, interventi chirurgici per correggere deformità scheletriche e trattamenti sintomatici. Tuttavia, sono in corso ricerche su nuovi farmaci e terapie genIche che potrebbero portare a significativi avanzamenti nei prossimi anni.

Terapie Farmacologiche

Tra le terapie farmacologiche in fase di sperimentazione, il farmaco Govorestat ha mostrato risultati promettenti nel ridurre i livelli di sorbitolo nei pazienti con neuropatia CMT-SORD. Questo farmaco agisce inibendo l’aldoso reduttasi, un enzima coinvolto nel metabolismo del sorbitolo, riducendo così i livelli di sorbitolo nei tessuti nervosi e nel plasma. Altri farmaci, come gli inibitori dell’HDAC6, stanno per entrare nella fase di sperimentazione clinica e potrebbero offrire nuove speranze per i pazienti con diverse forme di CMT.

Terapie Geniche della CMT

Le terapie geniche mostrano grande potenziale, ma affrontano ancora sfide significative. Ad esempio, i silenziatori del gene PMP22 per la CMT1A sono vicini alla fase di sperimentazione clinica. Queste terapie potrebbero offrire nuove speranze per i pazienti, ma richiedono ulteriori studi per garantirne la sicurezza e l’efficacia. Le terapie geniche includono approcci come il silenziamento genico, la sostituzione genica e l’editing genico, ciascuno dei quali presenta vantaggi e limitazioni specifiche.

Nuovi farmaci in sviluppo per il trattamento delle varie forme di Charcot-Marie-Tooth

Gestione Generale della malattia

In attesa di terapie modificanti la malattia, la gestione della CMT si concentra su terapie riabilitative, uso di ortesi, chirurgia funzionale con correzione delle deformità scheletriche e trattamento dei sintomi associati come dolore, affaticamento e disturbi del sonno. La riabilitazione, ad esempio, include esercizi aerobici, di rafforzamento muscolare e stretching, che possono portare benefici ai pazienti con CMT.

Fisioterapia

La fisioterapia, inclusi esercizi aerobici, di rafforzamento muscolare e stretching, può portare benefici ai pazienti con CMT. Tuttavia, non esistono ancora linee guida standardizzate per i migliori protocolli da seguire. Gli studi hanno dimostrato che i benefici della fisioterapia negli adulti sono generalmente a breve termine, durando tra i 6 mesi e un anno, il che indica la necessità di trattamenti ripetuti.

Ortesi

Le ortesi, come plantari e tutori per caviglia e piede, sono comunemente prescritte per gestire le deformità del piede e migliorare la stabilità posturale. Tuttavia, solo il 55% delle ortesi prescritte viene effettivamente utilizzato dai pazienti, spesso a causa di problemi di tollerabilità. Recenti studi hanno dimostrato che le ortesi personalizzate tramite stampa 3D possono migliorare la tollerabilità e la soddisfazione dei pazienti.

Chirurgia

La chirurgia per le deformità del piede nella CMT mira a riallineare il piede e la caviglia, correggendo gli squilibri muscolari e le deformità ossee. Non esistono ancora prove chiare su quali approcci siano i più efficaci, ma è generalmente raccomandata una valutazione multidisciplinare precoce. Gli esperti concordano sull’importanza di una valutazione ortopedica precoce e di un approccio personalizzato per ogni paziente.

Dolore

Il dolore è frequente nella CMT e può essere di natura nocicettiva o neuropatica. Le strategie terapeutiche includono metodi non farmacologici e farmaci come FANS, antidepressivi triciclici e anticonvulsivanti. Recenti studi hanno riportato un moderato successo nell’uso della cannabis terapeutica per alleviare il dolore neuropatico nei pazienti con CMT.

Affaticamento

L’affaticamento è un problema rilevante nella CMT e può essere alleviato dall’attività fisica. È importante identificare e trattare i diversi fattori che contribuiscono all’affaticamento per migliorare la qualità della vita dei pazienti. Studi recenti hanno mostrato una correlazione diretta tra affaticamento e fattori come la gravità della malattia, la presenza di sintomi sensoriali disabilitanti, disturbi del sonno e dell’umore, obesità e consumo di analgesici.

Ansia e Depressione

L’ansia e la depressione sono comuni nei pazienti con CMT e possono influenzare significativamente la qualità della vita. È fondamentale valutare e trattare queste condizioni in modo appropriato. Recenti studi hanno riportato una maggiore frequenza di depressione nei pazienti con CMT rispetto ai controlli sani, con una forte correlazione tra depressione e gravità della malattia.

Disturbi del Sonno

I disturbi del sonno, come la sindrome delle gambe senza riposo e l’apnea ostruttiva del sonno, sono frequenti nella CMT. La ventilazione non invasiva può migliorare significativamente la qualità della vita dei pazienti. È consigliabile uno screening per i disturbi del sonno nei pazienti con CMT, includendo la polisonnografia per sospetta OSAS e la spirometria per potenziali disfunzioni respiratorie restrittive.

Procreazione Medicalmente Assistita e Gravidanza

Le tecniche di riproduzione assistita e la diagnosi genetica preimpianto offrono nuove opzioni per i pazienti con CMT che desiderano avere figli. La gestione della gravidanza richiede un monitoraggio attento a causa del rischio di peggioramento dei sintomi della CMT. Studi recenti hanno mostrato che i risultati della gravidanza nelle donne con CMT sono generalmente favorevoli, ma è necessario un attento monitoraggio durante la gravidanza.

Anestesia e CMT

L’anestesia generale e spinale è generalmente sicura per i pazienti con CMT, ma richiede precauzioni appropriate. È importante monitorare attentamente la fase di recupero e considerare le difficoltà tecniche nell’anestesia epidurale e spinale. Recenti studi hanno dimostrato che l’anestesia regionale non comporta complicazioni peri- e post-procedurali nei pazienti con CMT.

Nuovi Biomarcatori per seguire il decorso della CMT

Lo sviluppo di nuovi biomarcatori è essenziale per migliorare la conduzione degli studi clinici sulla CMT. Tra i biomarcatori più promettenti ci sono le catene leggere dei neurofilamenti e la risonanza magnetica quantitativa dei muscoli. Questi biomarcatori possono aiutare a monitorare lo stato della malattia e la sua progressione, facilitando la conduzione di studi clinici più efficaci.

Conclusioni degli autori

Il campo della CMT sta evolvendo rapidamente, con significativi progressi nella diagnosi genetica e nella comprensione della malattia. Le reti internazionali e le collaborazioni tra organizzazioni di pazienti sono fondamentali per il progresso, permettendo studi su larga scala. C’è ottimismo che entro il prossimo decennio le terapie approvate ridurranno il carico della malattia, migliorando la qualità della vita dei pazienti.