Forme di CMT

Attualmente sono stati individuati più di 130 geni responsabili delle diverse forme di CMT (Charcot-Marie-Tooth). Molti sono ancora quelli da scoprire. Le nuove tecniche di Next Generation Sequencing (NGS), che consentono l’analisi di interi segmenti di DNA (anziché di un singolo gene alla volta), aprono nuove strade nella diagnosi della patologia.

La famiglia delle CMT può essere suddivisa in due grandi gruppi, che accomunano le diverse forme esistenti:

• FORME DEMIELINIZZANTI: in cui la guaina isolante che riveste il nervo, detta mielina, che la funzione di accelerare la velocità di conduzione dell’impulso non si sviluppa correttamente, alterando la conduzione nervosa.  In queste forme, la velocità di conduzione motoria (VCM) registrata con l’elettromiografia (EMG) risulta inferiore a 38 metri/secondo.
• FORME ASSONALI: in cui ciò che viene compromesso è il nucleo del nervo e cioè l’assone. In queste forme, la velocità di conduzione motoria (VCM) registrata con l’elettromiografia (EMG) risulta uguale o maggiore a 38 metri/secondo.
• Forme Intermedie: in questi casi, la velocità di conduzione motoria (VCM) è compresa tra 25 e 45 metri/secondo.

Le diverse forme di CMT

Le due macrocategorie di Charcot-Marie-Tooth, Demielinizzanti e Assonali, sono ulteriormente suddivise in numerosi sottotipi in funzione del gene coinvolto e della mutazione. È importante conoscere esattamente tale gene per poter partecipare a sperimentazioni cliniche mirate e poiché da questo dipendono le modalità di ereditarietà/trasmissione della malattia. Esistono forme a esordio precoce, i cui sintomi compaiono già dai primi anni di vita e, in genere, sono più gravi.

Le “forme demielinizzanti” sono così classificate:

• CMT1A: caratterizzata da una “duplicazione” del gene PMP22 (ovvero della Proteina Mielinica Periferica 22) sul cromosoma 17, è la forma più diffusa al mondo e ha trasmissione dominante;
• CMT1B: caratterizzata da una mutazione del gene della P0, situato sul cromosoma 1 (anch’egli addetto alla produzione della proteina che serve a generare la mielina), ha trasmissione dominante;
• DEJERINE–SOTTAS (un tempo chiamata CMT3): caratterizzata da un difetto genetico che può coinvolgere gli stessi geni della CMT1A e CMT1B, comprende le forme demielinizzanti più gravi ad esordio precoce (nei primi anni di vita) e ha trasmissione recessiva;
• CMT4: esistono di tipo A (col difetto sul cromosoma 8), di tipo B (con una particolare guaina mielinica piegata e con difetto sul cromosoma 11) e di tipo C (con difetto sul cromosoma 5); sono frequenti al Sud e in Africa, e hanno trasmissione recessiva;
• CMTX: caratterizzata da una mutazione del gene della connessina 32 GJB1 , sito sul cromosoma 13, si differenzia per il tipo di trasmissione ereditaria legata al cromosoma X. La troviamo anche raramente come forma assonale, può avere effetti “centrali”;
• HNPP (Neuropatia Ereditaria con Predisposizione alle Paralisi da compressione): detta anche Neuropatia Tomaculare, è caratterizzata geneticamente nella maggioranza dei casi da una “delezione” (ovvero mancanza di una copia) del gene PMP22 (lo stesso responsabile della CMT1A); la diagnosi può non essere banale poiché il quadro sintomatico è molto eterogeneo ed è spesso confusa con altre malattie. I pazienti tipicamente presentano intorpidimento focale, formicolio (spilli/aghi) e debolezza muscolare degli arti. Questi episodi sono spesso causati da attività fisiche lievi che non causano sintomi in persone sane, come la compressione, sedendosi con le gambe incrociate e facendo pressione sul nervo peroneo o appoggiandosi sui gomiti contro il nervo ulnare, facendo ripetutamente gli stessi movimenti (movimenti stereotipati) per un periodo prolungato e allungando eccessivamente le braccia o le gambe. Sebbene la maggior parte degli episodi siano transitori, alcuni pazienti con HNPP possono manifestare debolezza permanente. A differenza di altri tipi di CMT, il piede cavo o le dita a martello non sono comuni nei pazienti con HNPP. Si devono evitare o modificare le attività che causano i sintomi; alcuni sostegni, come tutori per polsi e protezioni per i gomiti, possono aiutare a ridurre la pressione, evitando nuove ferite e consentendo al nervo di ripararsi nel tempo.

Le “forme assonali” sono cosi classificate:

• CMT2: caratterizzata nella maggioranza dei casi da una mutazione del gene MFN2 (CMT2A), che causa una neuropatia assonale con prevalente esordio nell’infanzia, ha trasmissione dominante. Raggruppa un numero consistente di sottotipi, generalmente a esordio più tardivo e molto più rari. Rimangono ancora da scoprire molte altre cause genetiche.

Le CMT Intermedie

Esistono poi famiglie di CMT definite come “intermedie” (molto più rare), che presentano caratteristiche comuni sia alle forme assonali che a quelle demielinizzanti. Un esempio è dato dalle cosiddette “forme spinali” o Neuropatie Ereditarie Motorie (dHMN distale o dSMA): esistono alcune CMT di tipo “spinale” (forme motorie che presentano un coinvolgimento del secondo motoneurone) che oltre al nervo periferico, coinvolgono anche il sistema nervoso centrale, comportando in alcuni casi malformazioni del midollo o atrofia dei muscoli addetti alla respirazione (diaframmatici e infrascapolari). Si tratta tuttavia di patologie rare (1:10.000 individui) e le ricerche sul loro funzionamento sono ancora in corso. Hanno anch’esse trasmissione dominante.

Scopri nel dettaglio le varie forme di CMT

Per un maggior approfondimento sulle diverse forme di CMT e sulle loro principali caratteristiche, consulta gli allegati sottostanti.