Un nuovo farmaco che migliora la Trasmissione Neuromuscolare nella CMT
Recenti studi suggeriscono che i deficit nella trasmissione neuromuscolare (NMJ) potrebbero contribuire alla disfunzione muscolare nei pazienti con CMT
La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è una neuropatia ereditaria che causa debolezza muscolare e affaticamento. Attualmente, non esistono terapie approvate per questa malattia. Uno studio, pubblicato recentemente sulla rivista Annals of Clinical Translational Neurology, ha esaminato la funzione della giunzione neuromuscolare nei pazienti con CMT di tipo 1 e 2. Inoltre, ha valutato se migliorare la trasmissione neuromuscolare possa migliorare la funzione muscolare nei modelli preclinici di CMT con il candidato farmaco NMD670 sviluppato da NMD Pharma.
Lo studio per verificare l’efficacia di NMD670
Lo studio ha coinvolto 21 pazienti con CMT e 10 persone sane come gruppo di controllo. Sono stati utilizzati test clinici ed elettromiografia a singola fibra (SFEMG) per valutare la variabilità e il fallimento della trasmissione neuromuscolare. Nei modelli animali di CMT, è stato utilizzato un nuovo inibitore del canale del cloro ClC-1, chiamato NMD670, per vedere se poteva migliorare la forza muscolare.
I pazienti hanno mostrato una maggiore variabilità e fallimento nella trasmissione neuromuscolare rispetto ai controlli sani. Questi deficit erano correlati con una minore forza muscolare, mobilità e equilibrio. Nei topi con CMT1A, l’inibitore NMD670 ha aumentato la forza muscolare e la resistenza contrattile, aumentando la forza muscolare e la capacità di mantenere la contrazione. Nei topi con CMT2D, il NMD670 ha migliorato la forza assoluta e la capacità di mantenere la forza durante stimolazioni ripetute.
Un farmaco sicuro e ben tollerato
Lo studio clinico di fase I su NMD670 recentemente pubblicato ha fornito risultati promettenti che potrebbero avere un impatto significativo nel trattamento delle malattie neuromuscolari:
Sicurezza e Tollerabilità
- Sicurezza Generale: NMD670 è stato generalmente ben tollerato dai partecipanti sani. Non sono stati riportati eventi avversi gravi.
- Effetti Collaterali: L’unico effetto collaterale dose-dipendente osservato è stato la miotonia, che si è verificata alle dosi più alte (1200 mg e 1600 mg). La miotonia è una condizione caratterizzata da rigidità muscolare, che in questo caso è stata transitoria e si è risolta spontaneamente senza interventi medici.
- Altri Effetti: Sono stati osservati lievi aumenti transitori degli enzimi epatici in alcuni partecipanti, ma questi non sono stati considerati clinicamente significativi e non erano correlati al farmaco.
Farmacocinetica
- Assorbimento e Distribuzione: NMD670 è stato assorbito rapidamente, con un picco di concentrazione nel sangue raggiunto tra 1,5 e 3,5 ore dopo la somministrazione. L’aumento della concentrazione nel sangue è stato proporzionale alla dose somministrata.
- Eliminazione: Il farmaco ha mostrato una declinazione biexponenziale con un’emivita terminale media tra 4,6 e 6,1 ore. Non è stata osservato accumulo del farmaco con dosi multiple.
Farmacodinamica
- Eccitabilità Muscolare: NMD670 ha aumentato significativamente l’eccitabilità delle cellule muscolari, misurata attraverso i cicli di recupero della velocità muscolare (MVRC). Questo effetto è stato particolarmente evidente alla dose di 1200 mg.
- Prova di Meccanismo: Gli effetti osservati sui parametri MVRC confermano che NMD670 agisce sul bersaglio farmacologico previsto (ClC-1), migliorando l’eccitabilità muscolare.
Implicazioni Cliniche
- Traduzione ai Pazienti: I risultati di questo studio forniscono una solida base per la traduzione del trattamento ai pazienti con malattie neuromuscolari. La dimostrazione di un coinvolgimento farmacologico a dosi ben tollerate nei soggetti sani è un passo cruciale verso studi clinici su pazienti.
- Prossimi Passi: Gli studi futuri dovranno confermare se l’inibizione di ClC-1 da parte di NMD670 può migliorare i deficit di trasmissione neuromuscolare e fornire benefici clinici significativi, come l’aumento della forza e della funzione muscolare nei pazienti con malattie come la miastenia grave, la malattia di Charcot-Marie-Tooth e l’atrofia muscolare spinale.
NMD670 migliora la trasmissione neuromuscolare?
Questo studio ha dimostrato che i pazienti con Charcot-Marie-Tooth (CMT), indipendentemente dal genotipo, presentano notevoli disfunzioni nella trasmissione neuromuscolare (NMJ) che correlano con la gravità della malattia. Utilizzando l’elettromiografia a singola fibra (SFEMG), è stato osservato che i pazienti con CMT mostrano una variabilità e un disturbi della trasmissione neuromuscolare significativamente maggiori rispetto ai controlli sani. Questi deficit sono stati associati a sintomi di debolezza, affaticamento e compromissione dell’equilibrio e della mobilità.
Inoltre, gli studi preclinici con l’inibitore del canale ClC-1 NMD670 nei modelli murini di CMT1A e CMT2D hanno dimostrato un miglioramento della funzione muscolare e della capacità di mantenere la forza. Questi risultati forniscono una prova di concetto preclinica per l’inibizione di ClC-1 come approccio terapeutico innovativo per recuperare la funzione muscolare e migliorare la resistenza nei pazienti con CMT.
In sintesi, lo studio suggerisce che i deficit nella trasmissione neuromuscolare contribuiscono significativamente alla disfunzione muscolare nei pazienti con CMT. I dati preclinici indicano che l’inibizione del canale ClC-1 potrebbe migliorare la funzione muscolare nei pazienti con CMT, giustificando ulteriori studi clinici, attualmente in corso, per valutare l’efficacia e la sicurezza di NMD670 in questo gruppo di pazienti. Questi risultati aprono la strada a nuove possibilità terapeutiche per una malattia attualmente priva di trattamenti approvati.
Fonte: Neuromuscular transmission deficits in patients with CMT and ClC‐1 inhibition